Гепатотоксичність - це здатність хімічних сполук порушувати структуру та роботу клітин печінки. Застосування будь-яких ліків може зашкодити роботі внутрішніх органів негативно, але не варто розглядати медикаментозне лікування як потенційну шкоду.

Гепатотоксичність: що це означає

Тіло людини реагує на ліки, як на чужорідні речовини. Тому ряд органів та тканин, у тому числі печінка, трансформує хімічні сполуки у форми, зручні для виведення через сечу або жовч. Для цього змінюється їх структура та властивості.

Проходження хімічних реакцій, що характеризується утворенням метаболітів на деяких стадіях перетворення, біологічна активність яких негативно впливає на клітини.

Гепатотоксичність - це властивість хімічних речовин, у тому числі й тих, що входять до ліків, руйнівно впливати на печінку.

Види

Є ліки, великі дози яких завжди токсичні. Їх можна виявити експериментами на тваринах. Інші речовини не викликають гепатотоксичний синдром досвідченим шляхом, але невелика кількість людей все-таки сприйнятлива до них.

Не завжди на практиці можна провести межу між двома групами препаратів за цією ознакою, але в 1978 це зробили, виділивши два види уражень печінки на основі механізмів гепатотоксичності:

токсична,
передбачувано,
залежить від дози,
відтворюється експериментально,
вражає інші органи,
утворюються токсичні метаболіти.

До них відносяться: парацетамол, аспірин, естрогени та інші.

Обмін парацетамолу кількісно обмежений. При передозуванні підключається додатковий шлях трансформації, що супроводжується вивільненням реактивного метаболіту. Звичайні концентрації молекул нейтралізуються, зв'язуючись з антиоксидантами, але при високих концентраціях починає зв'язуватися з іншими білками, пошкоджуючи гепатоцити.

ідіосинкразічне,
непередбачувано,
незалежний від дози,
не відтворюється в експериментах
основний патогенетичний механізм - імунні порушення.

Препарати: еритроміцин, ізоніазид, галотан, хлорпромазин.

Причини

Чутливість печінки до хімічних сполук обумовлена її функціями та розташуванням. Речовини із ШКТ потрапляють у неї і здійснюється метаболізм лікарських речовин та інших ксенобіотиків, їх нейтралізація та виведення. Ще печінка сприйнятлива до кисневого голодування, тому гостро реагує на ліки, що порушують печінковий кровотік.

Будь-який препарат може бути гепатотоксичним, але різні люди схильні до лікарських уражень печінки не однаковою мірою.

Фактори ризику:

неправильно підібране дозування,
довге застосування ліків,
поліпрагмазія (призначення безлічі препаратів одночасно),
захворювання нирок,
генетична схильність.

З факторів виводиться основна група ризику: люди похилого віку, які мають фіброз, цироз, гепатит чи інші захворювання. Застосування великої кількості препаратів через вікові хвороби, зменшення маси печінки, зниження її активності - все це послаблює метаболізм лікарських препаратів, посилює їх токсичність.

Хронічне вживання алкоголю викликає некроз тканин печінки та цироз. В результаті організм стає особливо вразливим до лікарської терапії.

Жінки піддаються лікарським захворюванням частіше, ніж чоловіки. Особливо під час вагітності.

Гепатотоксичний ефект мають і деякі лікарські рослини, що містять алколоіди (валеріана, живокіст), пулегон (меліса і м'ята), флавоноїди (дубровник), катехін (зелений чай), сафрол (сассафрас). Вони сприяють цирозу, гепатиту, раку печінки.

Симптоми

Можливий безсимптомний перебіг хвороби, але частіше лікарська поразка нагадує за клінічними проявами захворювання печінки.

Поширені симптоми:

шкірні покриви та білки очей жовтіють,
з'являються розлади травної системи,
загальне нездужання,
болю в животі.

Гострий лікарський гепатит

Спочатку з'являється розлад травлення, алергічні реакції на препарат, втому. При розвитку хвороби спостерігається потемніння сечі та освітлення калу, збільшення та болючість печінки при пальпації. При відміні препарату, що чинить токсичну дію, симптоми швидко минають. Висока частка смертності.

Стеатогепатит

Пов'язаний із тривалою лікарською терапією, після відміни препарату симптоми продовжують прогресувати.

Хронічний лікарський гепатит

Характеризується раптовим початком, при відміні ліків гепатотоксична дія швидко минає. За симптомами схожий з алкогольним ураженням печінки.

Фульмінантна печінкова недостатність

Викликає енцефалопатію – захворювання головного мозку, порушення зсідання крові, інші розлади метаболізму. Причиною найчастіше є передозування парацетамолу.

Лікування

Спочатку скасовується препарат, що виявляє гепатотоксичні властивості. Виявити, через які ліки стався розлад складно, особливо при комплексній терапії, при цьому скасування лікування може загрожувати життю пацієнта.

Основні гепатотоксичні препарати: парацетамол, нестероїдні протизапальні засоби, антимікробні препарати.

Одна з цілей лікування – підтримання гомеостазу клітин пошкодженого органу, підвищення стійкості печінки до хімічних впливів. Призначені для цього препарати відносять до групи гепатопротекторів за такими властивостями:

Повне всмоктування.
Зменшення запалення.
Усунення високоактивних метаболітів.
Стимуляція регенерації печінки.
Нетоксичність.
Збільшення циркуляції жовчі.

Такі властивості мають: Легалон, Карсил, Гепабене, Сілегон, Силибор, Лепротек. Препарати зі списку містять силімарини з плодів розторопші плямистої. Вони підвищують ферментативну активність клітин, знижують рівень токсичних метаболітів. Силимарин - потужний антиоксидант, у його функції входить зв'язування вільних радикалів.Прийом має протизапальну дію, підвищується рівень регенерації клітин, гальмується абсорбція токсинів.

Урсофалк, Урсосан - містять урсодеоксіхолеву кислоту. Вона нетоксична, розчинна у воді, тобто легко виводиться із організму. Має мембраностабілізуючі властивості. Сприяє виведенню токсичних речовин із печінки.

У тяжких випадках лікування проводиться стаціонарно, тривалість становить 3-4 тижні або кілька місяців, залежно від стану хворого.

Гепатотоксичні реакції та гепатопротективна терапія у фтизіатрії

Г. С. Баласанянц
ФДБУ «СПбНДІФ» М3 РФ, м. Санкт-Петербург

Hepatotoxic Reactions And Hepatoprotective Therapy In Tuberculosis Control

G. S. Balasyanyants
St. Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology, St. Petersburg, RF

Незважаючи на зниження захворюваності та смертності від туберкульозу, ефективність лікування захворювання залишається низькою і становить у Росії серед вперше виявлених пацієнтів менше 69,6% за показником припинення бактеріовиділення та 61,4% – за показником закриття деструкцій. Серед рецидивів дані показники ще нижчі – 47,4 та 41,0% відповідно. Це зумовлено, насамперед, щорічним збільшенням кількості хворих на туберкульоз з множинною та широкою лікарською стійкістю збудника (МЛУ/ШЛУ МВТ), що створює серйозні медичні та фінансові проблеми у охороні здоров'я.

Одними з механізмів, що перешкоджають поширенню МЛУ/ШЛУ МВТ, є ефективне лікування пацієнтів та усунення причин, що сприяють ампліфікації лікарської стійкості збудника. Серйозною перешкодою по дорозі поширення МЛУ/ШЛУ МВТ мають стати зменшення невдач лікування та скорочення відривів від лікування. Невдачі та відриви чималою мірою пов'язані з розвитком важких реакцій на протитуберкульозні препарати, найчастіше гепатотоксичні, які вимагають тимчасового припинення терапії, іноді – відміни хіміопрепаратів, а також можуть призвести до відмови хворого від лікування, у тому числі через страх виникнення/повторення побічних реакцій.

Причини розвитку гепатотоксичних реакцій різноманітні. Поряд із класичними для фтизіатрії, такими як алкогольне ураження печінки, в останні роки з'явилися нові – ВІЛ-інфекція та вірусні гепатити. Однак серед обговорюваних причин зовсім не враховується той факт, що туберкульоз з МЛУ/ШЛУ збудника характеризується важким перебігом, розвитком великих полідеструктивних змін з формуванням множинних деструкцій. Крім того, зростає частка генералізованих уражень, серед локальних форм дисемінований туберкульоз продовжує займати друге місце, а казеозна пневмонія – реєструватися з незмінною частотою. Усе це зумовлює значну тяжкість перебігу туберкульозного процесу не може позначатися функціонуванні різних органів прокуратури та систем.

У 1980-2000 роках. частота розвитку лікарських гепатитів становила від 9,0 до 27,4%, і вважали, що токсична дія настає через 2 місяці. після початку прийому препаратів, так як для їх реалізації необхідний ефект накопичення.

У сучасних керівництвах Всесвітньої організації охорони здоров'я вказується низька частота розвитку гепатотоксичних реакцій – 2,2%. Однак, за даними вітчизняних авторів, частота гепатотоксичних реакцій може варіювати від 10-15 до 45%.

Печінка є одним із основних органів детоксикації, і це визначає можливість її ураження, пов'язану з метаболізмом лікарських препаратів. Гепатотоксичні реакції, зумовлені прийомом протитуберкульозних препаратів, багаторазово та докладно описані у різних вітчизняних та зарубіжних публікаціях. Поява нових протитуберкульозних препаратів, поряд із розширенням можливості терапії туберкульозу, супроводжується збільшенням списку гепатотоксичних засобів та обтяженням реакцій печінки на хіміотерапію. Рифампіцин, ізоніазид, піразинамід, фторхінолони, капреоміцин, етіонамід/протіонамід, ПАСК, лінезолід, бедаквілін, перхлозон мають потенційну гепатотоксичну дію. Хронічна печінкова хвороба є однією з найчастіших причин смерті при туберкульозі.

Однак слід чітко розуміти, що в жодного з вищеназваних хіміопрепаратів гепатотоксична дія не є неминучою, її поява повністю залежить від дезінтоксикаційних можливостей печінки.

Ураження печінки при туберкульозі і, отже, необхідність проведення гепатопротективної терапії виходять за межі проблеми побічних реакцій протитуберкульозних препаратів. Збільшення частки пацієнтів з ВІЛ-асоційованим туберкульозом, у яких у переважній більшості випадків діагностують і вірусні гепатити, є несприятливою стартовою позицією для хіміотерапії. Не можна забувати і про туберкульоз печінки. Ізольовані специфічні ураження печінки у пацієнтів без ВІЛ-інфекції зустрічаються рідко – менше 0,1% у структурі клінічних форм туберкульозу, проте поява коінфекції збільшила частоту виявлення туберкульозу печінки у структурі генералізованих форм туберкульозу. Крім того, слід правильно оцінювати та усувати порушення печінки, зумовлені інтоксикаційною дією туберкульозної інфекції.

Однак у МКБ-10 гепатопатії класифікуються лише як ураження первинного генезу: безпосередні ураження печінки інфекційного та неінфекційного генезу або токсичні ураження печінки. Причому в розділі «Токсичний гепатит» описується лише алкогольний або аутоімунний.

Внаслідок цього гепатопатії вторинного генезу, зумовлені інтоксикаційною дією різного генезу, у тому числі туберкульозною інфекцією, йдуть із поля діяльності лікаря. У той же час важкий туберкульозний процес, що протікає зі значною інтоксикацією та розвитком системної запальної відповіді, негативно впливає на всі органи і тканини, формуючи синдром поліорганної недостатності. Призначення протитуберкульозних препаратів, що мають гепатотоксичні властивості, пацієнтам з інтоксикаційною гепатопатією неминуче супроводжується розвитком лікарського гепатиту, швидкого за темпами виникнення та тяжкого – за клінічним перебігом. Накладання супутніх інфекційних гепатитів, алкогольного чи наркотичного походження, уражень печінки багаторазово прискорює та ускладнює розвиток лікарського гепатиту при туберкульозі. Це змушує переривати лікування, що, своєю чергою, супроводжується появою чи ампліфікацією лікарської стійкості МБТ. Лікування не дає ефекту, інтоксикація наростає, неможливість ефективної утилізації ендотоксинів створює систему порочного кола.

Ізольованих порушень функцій печінки не може бути: якщо порушується дезінтоксикаційна функція, то страждають і вироблення факторів згортання-протизгортання систем, білоксинтезуюча та інші функції печінки, що відбивається на швидкості репаративних процесів у легенях. Лікування затримується не тільки тому, що скасовуються протитуберкульозні препарати та розвивається лікарська стійкість. Виникнення складних метаболічних дисфункцій ускладнює репаративні процеси, формуються грубі великі залишкові зміни у легенях.

Однак навіть при тяжкій інтоксикації, алкогольному анамнезі та документованих вірусних гепатитах пацієнту не поспішають призначати гепато- протективну терапію, оскільки коли йдеться про гепатотоксичні реакції, то традиційно мається на увазі лише негативний вплив протитуберкульозної терапії.

Призначати гепатопротективні препарати повинні не тільки при появі гепатотоксичних реакцій хіміотерапії, але і при тяжкому перебігу процесу для усунення зняття інтоксикаційної дії та попередження гепатотоксичних реакцій. У певному сенсі гепатопротективна терапія виконує функцію ад'ювантної терапії при туберкульозі, оскільки, відновлюючи нормальне функціонування печінки, вона сприяє кращому засвоєнню протитуберкульозних препаратів, їх оптимальної метаболізації без побічних ефектів.

У сучасних умовах поліхіміотерапії туберкульозу, особливо при МЛУ/ШЛУ МБТ, полівалентність дії ад'ювантного лікарського препарату, здатного замінити 2, 3 медикаменти, іноді більше, а ще й попередити та/або усунути побічні ефекти хіміотерапії, стає одним з обов'язкових критеріїв. туберкульозу.

Основні вимоги до ідеального гепатопротектора були сформульовані R. Preisig ще в 1970: досить повна абсорбція; наявність ефекту «першого проходження» через печінку; виражена здатність пов'язувати або запобігати утворенню високоактивних ушкоджуючих сполук; можливість зменшувати надмірно виражене запалення; придушення фіброгенезу; стимуляція регенерації печінки; природний метаболізм при патології печінки; екстенсивна ентерогепатична циркуляція; відсутність токсичності.

Для оптимального вибору гепатопротектора важливим є розуміння процесів, що протікають у печінці. В основі більшості внутрішньоклітинних патологічних процесів, у тому числі в печінці, лежить мітохондріальна дисфункція, оптимальна корекція якої можлива шляхом активації сукцинатоксидазного окиснення, що має потужну енергопродукцію. Введення екзогенного сукцинату та кофакторів енергетичного обміну може сприяти активації сукцинатоксидазного шляху аеробного окиснення в мітохондріях, усуваючи роз'єднання окисного фосфорилювання. Тому одним із напрямків гепатотропної терапії є застосування препаратів з прямою або непрямою антиоксидантною дією, оскільки вільні радикали, що утворюються в результаті синдрому системної запальної відповіді, пошкоджують мембранні структури клітин печінки.

Це можливо при використанні таких гепатопротекторів, як реамберін та ремаксол. За впливом на величину біохімічних показників, що відображають функціональний стан печінки, максимальний ефект досягнутий при використанні ремаксолу, дещо поступається йому реамберін.

Реамберин має антигіпоксичну та антиоксидантну дію, надаючи позитивний ефект на аеробні процеси в клітині, зменшуючи продукцію вільних радикалів та відновлюючи енергетичний потенціал клітин. Препарат використовується як антигіпоксичний та дезінтоксикаційний засіб при інтоксикаціях різної етіології.

Застосування реамберину на ранніх термінах хіміотерапії при туберкульозі в більшості випадків усуває прояви «бактеріального кризу» і дозволяє зберегти повний обсяг протитуберкульозної терапії, що є життєво важливим для пацієнтів.

Ремаксол також має виражену гепатопротекторну дію, покращує енергетичне забезпечення гепатоцитів, підвищує стійкість мембран цих клітин до перекисного окислення ліпідів, відновлює активність ферментів антиоксидантного захисту. Детоксикувальна активність препарату забезпечується стимуляцією відтоку жовчних кислот, що запобігає застою жовчі та отруєння організму жовчними кислотами, внаслідок чого відновлюється функція печінки без змін реологічних властивостей крові.

Ремаксол є багатоскладовим лікарським засобом, найбільш активним компонентом якого є бурштинова кислота - універсальний енергозабезпечуючий інтермедіат циклу Кребса. У фізіологічних умовах вона дисоційована, будучи продуктом п'ятою та субстратом шостої реакцій циклу трикарбонових кислот Кребса, тому назву її аніону – сукцинат – часто використовують як синонім бурштинової кислоти. При цьому потужність системи енергопродукції, що використовує сукцинат, у сотні разів перевершує всі інші системи енергоутворення організму. Комбінація сукцинату з ключовими коферментами та метаболітами життєдіяльності клітини потенціює можливість дії антигіпоксанту на різних рівнях метаболічного ланцюга.

Рибоксин, що входить до складу ремаксолу, посилює швидкість анаеробного гліколізу, при цьому забезпечується постачання готового НАД + нікотинаміду. Ще один компонент – метіонін – перешкоджає відкладенню в печінці молекул нейтральних ліпідів і є кофактором реакцій трансметилювання, необхідних для протікання синтетичних процесів у гепатоцитах та відновлення глутатіонзалежних ферментів.

Активність компонентів, що входять у композицію, що представляється, доведена в експериментальних і клінічних дослідженнях. Переваги сукцинату у швидкості окислення перед іншими субстратами клітинного дихання найбільш виражені в умовах гіпоксії, коли НАД-залежний транспорт електронів дихального ланцюга гальмується, а активність сукцинатдегідрогенази та продукція ендогенного сукцинату зростають.

Гепатотоксичність та формування холестазу у хворих, які отримували антимікробну хіміотерапію з приводу туберкульозу, усуваються ремаксолом за допомогою активації зв'язування непрямої фракції білірубіну з глюкуроновою кислотою у гепатоциті. Препарат знижує активність лужної фосфатази та ГГТФ, сприяє окисленню холестерину в жовчні кислоти, покращує амінокислотний обмін у печінці та активує окисно-відновні процеси. Крім того, він підвищує активність ферментів вільнорадикального захисту (каталаза, супероксиддисмутаза, глутатіонпероксидаза), а також загальні показники антиоксидантного захисту організму – загальну антиоксидантну здатність сироватки та загальний антиоксидантний статус. І при цьому не потрібно скасувати лікарські засоби для лікування основного захворювання.

Встановлено вплив ремаксолу на основні ланки антиоксидантної системи клітин при поразці печінки. Препарат підвищує рівень відновленого глутатіону, зберігає концентрацію сульфгідрильних груп білків у тканині печінки, що дозволяє досягти збереження тіолдісульфідного статусу гепатоцитів. Підтримка енергетичних субстратів гепатоцитів відбувається за рахунок збереження активності глюкозо-6-фосфату дегідрогенази, що попереджає оксидативне пошкодження глутатіонредуктази. Мембраностабілізуючий ефект супроводжується зниженням рівня гідроперекисів ліпідів, а метаболічний – зменшенням ендогенної інтоксикації та інтенсивності ліпопероксидації.

Активація ферментів дихального ланцюга відбувається на тлі збільшення синтезу та споживання макроергів (АТФ). Це підтверджують швидка нормалізація активності лактатдегідрогенази та транзиторна гіперурикемія, що забезпечує перемикання анаеробних процесів на аеробні, що покращує енергетичне забезпечення гепатоцитів, одночасно збільшуючи синтез макроергів та стійкість мембран гепатоцитів до перекисного окиснення ліпідів.

У складі комплексної патогенетичної терапії хворих на туберкульоз препарат, зменшуючи вираженість цитолітичного та холестатичного синдромів, значно покращує біохімічні показники, що характеризують ступінь ураження гепатоцитів (АлТ, АсТ, ЛФ, ГГТП), що підтверджено результатами багатоцентрових досліджень. Внутрішньовенне введення розчину ремаксолу хворим на туберкульоз органів дихання з проявами лікарської та/або вірусної гепатотоксичності сприяє зменшенню клінічних ознак ураження печінки (диспепсичного та астеновегетативного).

Таким чином, в основу вирішення одного з найскладніших сучасних завдань – підвищення ефективності лікування хворих на туберкульоз – слід покласти давно відомий у медицині і один із наріжних принципів у фтизіатрії – принцип профілактики. Призначення гепатопротекторів на початковому етапі терапії при поширеному, полідеструктивному, генералізованому туберкульозі, МЛУ/ШЛУ МВТ, а також пацієнтам з коінфекцією дозволить відновити нормальне функціонування печінки та запобігти розвитку лікарського гепатиту, покращить якість репаративних процесів та дасть можливість успішно завершити. Кінцевими цілями гепатопротективної терапії можна вважати запобігання виникненню або ампліфікації лікарської стійкості збудника та поширенню туберкульозної інфекції.

ЛІТЕРАТУРА
1. ВООЗ. Посібник із програмного ведення лікарсько-стійкого туберкульозу WHO/HTM/TB. 2006. – 216 с.
2. Ємельянюк О. Г. Діагностика та лікування уражень печінки у хворих на туберкульоз легень у слідчому ізоляторі (клініко-інструментальне дослідження): Автореф. дис.... канд. мед. наук, 2010. – 24 с.
3. Іванов А. К., Шевирьова Є. В., Сакра А. та ін. Гепатопротективна терапія хворих на туберкульоз у поєднанні з вірусними гепатитами та ВІЛ-інфекцією // Ж. інфектології, приклад. – 2014. – Т. 6, № 2. – С. 43.
4. Мархаєв А. Г., Убеєва І. П., Бадлєєва М. В. Можливості фітотерапії в корекції гепатотоксичних ефектів при хіміотерапії туберкульозу // Бюлетень ВСНЦ СО РАМН. – 2010. – № 2 (72). – С. 67-70.
5. Міжнародна класифікація хвороб 10 перегляду (МКБ-10).
6. Ситуація з туберкульозу та роботі протитуберкульозної служби Російської Федерації в 2013 р. Дані Федерального центру моніторингу протидії поширенню туберкульозу в Російській Федерації ФДБУ «ЦНДІВОЗ» МОЗ Росії. – 2014.
7. Суханов Д. С. Антиоксидантні властивості Ремаксолу, Реамбірена та Адеметіоніну при лікарських ураженнях печінки у хворих на фоні протитуберкульозної терапії // Експер. та клин, фармакологія. – 2013. – Т. 76, № 4. – С. 45-48.
8. Ткач С. М. Ефективність та безпека гепатопротекторів з точки зору доказової медицини: citofarma.ru
9. Хазанов Б. А. Фармакологічна регуляція енергетичного обміну// Експер. та клин фармакологія. – 2009. – № 4, Т. 72. – С. 61-64.
10. Шевирьова Є. В., Іванов А. К., Суханов Д. С. та ін. Гепатопротективна терапія ремаксолом у хворих на туберкульоз та ВІЛ-інфекцією в денному стаціонарі протитуберкульозного диспансеру // Антибіотики та хіміо-терапія. – 2012. – Т. 57, № 7-8. - С. 31-37.
11. Шугаєва С. Н. Аспекти патогенетичної терапії хворих на ВІЛ-асоційований туберкульоз // Матеріали науково-практ. конф. з міжнар. участю «Хвороби органів дихання: від дитини до дорослого». – Чита, 2012.
12. Carrara Е., Brunetti Е., Di Matteo A. та ін. Tubercular liver abscess: an uncommon presentation of disseminated tuberculosis // Infection. – 2014. – Nov 28.
13. Friedland G. V. Infectious disease comorbidities adversely affecting substance users with HIV: hepatitis C and tuberculosis // Acquir. Immune Defic. Syndr. – 2010. – Vol. 55, Suppl. 1. – P. 37-42.
14. Guglielmetti L., Le Du D., Jachym M. та ін. Компактний спосіб застосування bedaquiline для лікування multidrug-resistant і extensive drug-resistant tuberculosis: interim analysis of french cohort // Clin. Infect. Dis. – 2014. – Oct 15.
15. Karunanithi S., Sharma R, Jain T. K. та ін. Multiple hepatic lesions in case of isolated hepatic tuberculosis simulating metastases on 18F-FDG PET/CT imaging./ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25088112#
16. Liao J. R., Zhang D., Wu X. L. Pulmonary tuberculosis з'єднується з hepatic tuberculosis: у випадку повідомлення та літератури./ http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/24865423#
17. Pukenyte E., Lescure F. X., Rey D. та ін. Incidence of risk factors for severe liver toxicity in HIV-infected patients on anti-tuberculosis treatment // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. – 2007. – Vol. 11, № 1. – P. 78-84.
18. Sahin M., Yilmaz G., Arhan M. та ін. Hepatic granulomas в Turkey: 6-річний клінічно-патологічний аналіз 35 випадків // Turkey J. Gastroenterol. – 2014. – Vol. 25, № 5. – P. 524-528.
19. Santini D., Vincenzi B., Massaceisi C. та ін. S-Adenosylmethionine supplementation for treatment of chemotherapy-induced liver injury // Anticancer Res. – 2003. – Vol. 23,6 D – P. 5173-5179.
20. Wu Y. C, Lo H. Y., Yang S. L. et al. Factors correlated with tuberculosis reported after death // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. – 2014. – Vol. 18, № 12. – P. 1485-90.
21. Zinebi A., Rkiouak A., Akhouad Y. та ін. Nodular hepatic tuberculosis: unusual complication при Wilsons disease // Pan. Afr. Med. J. – 2014. – Vol. 17. – P. 22.

REFERENCES
1. WHO guidelines for programmatic management of drug-resistant tuberculosis WHO/HTM/TB. 2006,216 p. (In Russ.)
2. Emelyanyuk O.G. Діагностика і лікування поразіння печінки і болних tuberkul- ezom legkikh в слідственном ізоляторі (клініко-інструментальне issledovanie). Diss. kand. med. nauk. . 2010,24 p.
3. Ivanov A.K., Shevyreva E.V., Sakra A. та ін. Hepatoprotective therapy tuber-culosis пацієнтів з сучасними віральними hepatitis and HIV-infection. /. Infektologii, Prilozh., 2014, vol. 6, no. 2, pp. 43.
4. Markhaev A.G., Ubeeva I.P., Badleeva M.V Фітотерапія для управління hepatotoxic reactions to tuberculosis chemotherapy. Bulleten" VSNTS SO RAMN, 2010, no. 2 (72), pp. 67-70. (In Russ.)
5. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD-10). (In Russ.)
6. Ситуацияпо tuberkulezu i роботі protivotuberkuleznoj sluzhby Rossiyskoy Federation в2013g. Danny Federal"ного центра monitoringaprotivodeystviya raspros- traneniuu tuberkuleza в Россійской Federatsii FGBU «TSNIIOIZ» Minzdrava Rossii. . 2014.
7. Sukhanov D.S. Antioxidative properties of remaxol, reamberin and adamethi- oninum в drug-induced liver lesions in patients having anti-tuberculosis treat-ment. Eksperim. i Klin. Parmakologiya, 2013, vol. 76, no. 4, pp. 45-48. (In Russ.)
8. Tkach S.M. Effektivnost" i bezopasnost" gepatoprotektorov s tochki zrenia dokazatel"noy meditsiny. , citofarma.ru
9. Хазанов Б.А. pharmacological regulation of energy exchange. Eksperim. i Klin. Parmakologiya, 2009, no. 4, vol. 72, pp. 61-64. (In Russ.)
10. Шевирева Е.В., Іванов А.К., Суханов Д.С. та ін. Hepatoprotective therapy with remaxol для ТВ/HI V co-infected пацієнтів в день центру ТВ dispensary. Antibiotiki i Khimioterapiya, 2012, vol. 57, no. 7-8, pp. 31-37. (In Russ.)
11. Shugaeva S.N. Aspects of pathogenic therapy of patients suffering від HIV-as-sociated tuberculosis. Матеріали научно-практик. konf. s mezhdunar. Участь Болезьких органів дикханія: від rebenka до vzroslomu. . Chita, 2012
12. Carrara E., Brunetti E., Di Matteo A. та ін. Tubercular liver abscess: an uncom-mon presentation disseminated tuberculosis. Infection, 2014, Nov 28.
13. Friedland GV. Інфективні симптоми якорбідітисії пов'язані з іншими речовинами з HIV: hepatitis C and tuberculosis. Acquir. Immune Defic. Syndr., 2010, vol. 55, suppl. 1, pp. 37-42.
14. Guglielmetti L., Le Du D., Jachym M. та ін. Компасійне застосування бідакіліну для лікування multidrug-resistant і extensive drug-resistant tuberculosis: interim analysis of a french cohort. Clin. Infect. Dis., 2014, Жовтень 15.
15. Karunanithi S., Sharma P., Jain T.K. та ін. Multiple hepatic lesions in case of isolated hepatic tuberculosis simulating metastases on 18F-FDG PET/CT imaging./ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25088112#
16. Liao JR, Zhang D., Wu X.L. Pulmonary tuberculosis combined with hepatic tuberculosis: a case report and literature review./ http://www.ncbi.nlm.nih. gov/ pubmed/24865423#
17. Pukenyte E., Lescure F.X., Rey D. та ін. Incidence of risk factors for severe liver toxicity in HIV-infected patients on anti-tuberculosis treatment. Int. J. Tuberc. Lung. Dis., 2007, vol. 11, no. 1, pp. 78-84.
18. Sahin M., Yilmaz G., Arhan M. та ін. Hepatic granulomas в Turkey: 6-річний клінічно-патологічний аналіз 35 випадків. Turkey J. Gastroenterol., 2014, vol. 25, no. 5, pp. 524-528.
19. Santini D., Vincenzi B., Massaceisi C. та ін. S-Adenosylmethionine supple-mentation для зміни chemotherapy-induced liver injury. Anticancer Res., 2003, vol. 23, 6D, pp. 5173-5179.
20. Wu Y.C., Lo H.Y., Yang S.L. та ін. Factors correlated with tuberculosis reported after death. Int. J. Tuberc. Lung. Dis., 2014, vol. 18, no. 12, pp. 1485-90.
21. Zinebi A., Rkiouak A., Akhouad Y. та ін. Nodular hepatic tuberculosis: unusual complication при Wilsons disease. Pan. Afr. Med. J., 2014, vol. 17, pp. 22..

ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦІЇ:
Баласанянц Гоар Сісаківна
ФДБ У «Санкт-Петербурзький НДІ фтизіопулмонології» Міністерства охорони здоров'я Російської Федерації, доктор медичних наук, професор, керівник науково-методичного відділу.
191036, м. Санкт-Петербург, Ліговський просп., Д. 2-4.

УДК 616-099 БКК 52.8

ГЕПАТОТОКСИЧНІ ЕФЕКТИ АНТИРЕТРОВІРУСНОЇ ТЕРАПІЇ - МІФ АБО

РЕАЛЬНІСТЬ (ОБГЛЯДНА СТАТТЯ)

СІТДІКОВ І.І., МОСКАЛЬОВА А.В., ВЛАСОВА Т.І. ФДБОУВО "МДУ ім. Н.П. Огарьова", Саранськ, Росія e-mail: [email protected],mail.ru

Анотація

Проблема гепатотоксичності антиретровірусної терапії (ВААРТ) у ВІЛ-інфікованих пацієнтів та пацієнтів з коінфекцією ВІЛ/HBV(HCV) залишається обговорюваною. Виявлено, що ВААРТ пацієнтів з коінфекцією знижує прогресування фіброзу печінки та ймовірність розвитку печінкової недостатності у осіб із цією патологією. Для досягнення найкращого результату лікування необхідно своєчасне виявлення коінфікування ВІЛ/HBV(HCV) та ранній початок ВААРТ відповідно до рекомендованих схем лікування.

Ключові слова: ВІЛ-інфекція, конфекція ВІЛ/HBVHCV), гепатотоксичність, фіброз печінки, ВААРТ.

Актуальність. Незважаючи на значний прогрес у галузі науки та медицини, проблема ВІЛ-інфікування населення на сьогоднішній момент, на жаль, залишається надзвичайно актуальною. ВІЛ залишається однією з основних проблем глобальної громадської охорони здоров'я: на сьогоднішній день він забрав понад 35 мільйонів людських життів. Лише у 2016 р. від причин, пов'язаних із ВІЛ, у всьому світі загинуло близько 1,0 мільйона людей. За даними Всесвітньої організації

охорони здоров'я на кінець 2016 року у світі налічувалося приблизно 36,7 мільйона людей з ВІЛ-інфекцією, а 1,8 мільйона людей придбали ВІЛ-інфекцію у 2016 році. Крім того, варто зазначити, що більшість хворих мають

супутню патологію - вірусний гепатит і/або З, що пояснюється їх схожими шляхами передачі. Причому статистика щодо захворюваності на вірусні гепатити ще більш вражаюча - за новими даними Всесвітньої організації охорони здоров'я, приблизно 325 мільйонів людей у світі живуть із хронічною інфекцією, спричиненою вірусом гепатиту В (ІБУ) або вірусом гепатиту С (НСУ). Коінфікування ВІЛ/HBV або ВІЛ/Н^ є серйозною проблемою в плані прогнозу та виживання пацієнтів, що обумовлює ретельний підбір тактики та методів лікування. Відкритим залишається питання

гепатотоксичності антиретровірусних

препаратів, особливо в умовах існування коінфекції в організмі

Мета роботи. На основі аналізу літературних даних оцінити сучасний стан проблеми гепатотоксичності ретровірусної терапії у ВІЛ-інфікованих пацієнтів та пацієнтів із коінфекцією ВІЛ/HBV(HCV).

Результати дослідження. Однією з проблем сучасного перебігу коінфекції ВІЛ/НСУ та ВІЛ/НВУ є ураження печінки на кшталт фіброзу печінки з подальшою печінковою недостатністю, що призводить до летального результату. У пацієнтів з коінфекцією спостерігається швидший прогрес фіброзу печінки, що обумовлюється як гепатотоксичною дією вірусного гепатиту С або В, так і гепатотоксичністю вірусу імунодефіциту людини. Показано, що ВІЛ значно змінює перебіг вірусних гепатитів і С, підвищуючи рівні віремії при цих інфекціях, особливо в період сероконверсії. Підвищення у 2-8 разів рівнів віремії значно збільшує ризик інфікування.

вертикальним шляхом та при статевих контактах. ВІЛ - інфекція ускладнює гістологічне перебіг вірусних гепатитів, збільшуючи ризик розвитку та прискорюючи перебіг цирозу, печінкової недостатності та

печінковоклітинного раку. Дані феномени пояснюють більш раннім прогресуванням

фіброза у осіб із поєднаною інфекцією, що корелює з кількістю CD4+ Т-лімфоцитів (менше 200 клітин на 1 мл). Механізми прискореного прогресування хронічного гепатиту С у ВІЛ-інфікованих можуть включати як прямі ефекти вірусу, так і імунологічні порушення, зокрема посилення апоптозу або придушення специфічної відповіді Т-клітин щодо HCV. Крім того, ВІЛ викликає посилення секреції цитокінів (інтерлейкінів 4, 5 і 13, трансформуючого фактора росту b), які посилюють запалення та фіброз печінки. Причинами пошкодження печінкової тканини можуть бути також посилення апоптозгепатоцитів або накопичення в печінці цитотоксичних CD8 Т-лімфоцитів та виділення ними фактора некрозу пухлини a, що викликає фіброз печінки. Нещодавно було показано, що ВІЛ здатний до реплікації в гепатоцитах і зірчастих клітинах печінки і викликає посилення експресії колагену та секреції прозапальних цитокінів.

Варто зазначити, що в різних літературних джерелах наведені дані про те, що і сама антиретровірусна терапія може призвести до прогресування фіброзу печінки і, як наслідок, печінкової недостатності у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією. Так, наприклад, ряд зарубіжних дослідників виділяє кілька

механізмів гепатотоксичності

антиретровірусних препаратів: (1) ушкодження мітохондрій при лікуванні нуклеозидними аналогами; (2) реакції гіперчутливості (невірапін,

іфавіренц, абакавір); (3) пряма гепатотоксична дія (ритонавір у повних дозах); (4) відновлення імунної функції у хворих з тяжкою імуносупресією. Нуклеозидні аналоги можуть сприяти розвитку стеатозу печінки, який часто спостерігається у ВІЛ-інфікованих. Стеатогепатит прискорює прогресування фіброзу печінки у пацієнтів із хронічною HCV-інфекцією. Частота стеатозу печінки вища у пацієнтів із генотипом 3 вірусу, який нерідко виявляють у ВІЛ-інфікованих наркоманів, що може бути одним із пояснень прискореного розвитку фіброзу печінки та вищої

частоти гепатотоксичності лікарських засобів.

При коінфекції ВІЛ/HBV також спостерігається прогресуючий фіброз печінки, який викликаний як опосередкованою через імунну систему організму пацієнта дією вірусу гепатиту В на гепатоцити, так і впливом ВІЛ та гепатотоксичністю антиретровірусних препаратів.

Таким чином, враховуючи тривалість необхідної терапії (довічне застосування препаратів) при ВІЛ-інфекції, а також доведену гепатотоксичність антиретровірусної терапії та погіршення загального стану у хворих з мікст-інфекцією, виникає проблема застосування антиретровірусних препаратів на тлі коінфекції ВІЛ/HCV та ВІЛ/HBV у пацієнтів, які потребують цього лікування.

Безперечно, для збільшення

тривалості та покращення якості життя пацієнтів необхідне проведення комбінованої раціональної терапії як ВІЛ-інфекції, так і хронічних вірусних гепатитів. Проте, враховуючи побічні ефекти, зокрема, гепатотоксичність антиретровірусної терапії, виникає питання: як запобігти виникненню.

небажаних ефектів терапії і не нашкодити пацієнтові і водночас надати йому необхідну повноцінну допомогу.

Антиретровірусні препарати мають високу гепатотоксичність, про що свідчить безліч вітчизняних та зарубіжних досліджень. Слід зазначити, що гепатотоксичність нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, які є основними антиретровірусними препаратами першої лінії та входять до складу переважної більшості комбінованої високоактивної антиретровірусної терапії, зустрічається досить рідко. Вона достовірно доведена у зидовудину, диданозину та ставудину і проявляється у формі гепатомегалії, підвищення активності печінкових ферментів (в основному, АлАТ та АсАТ) та/або лактоацидозу. Абакавір і ламівудін також здатні викликати подібні ефекти, але значно меншою мірою. Слід уникати схем зидовудин + диданозин та ставудін + диданозин. Гепатотоксичність

Ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскіптази пов'язана здебільшого з невірапіном. Ризик розвитку уражень печінки

при прийомі невірапіну відрізняється у чоловіків та жінок. Крім того, він сильно залежить від рівня СБ4+ Т-лімфоцитів на момент початку лікування. Невірапін не застосовується у жінок, якщо на момент початку лікування рівень СБ4+ Т - лімфоцитів вище 250 клітин/мкл, і не застосовується у чоловіків, якщо до початку лікування число СБ4+ Т-лімфоцитів більше 400 мкл. Варто відзначити, що якщо йдеться не про початок лікування, а про заміну якогось іншого препарату на невірапін, то рівень СБ4+ Т-лімфоцитів не відіграє важливої ролі з погляду ризику побічних ефектів, особливо якщо вірусне навантаження вже не визначається. Також ризик мінімальний, якщо невірапін з якоїсь причини додається як додатковий препарат до вже прийнятої схеми. Однак відомі і випадки летального результату на фоні прийому невірапіну. Інгібітори протеаз мають слабку гепатотоксичність, проте високі дози ритонавіру (більше 1000 мг на добу) можуть бути більш токсичними, ніж інші інгібітори протеаз. Слід також зазначити, що гепатотоксичний ефект інгібіторів протеаз може проявитися у будь-який період лікування, на відміну від ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, у яких він проявляється у перші тижні прийому. Однак, незважаючи на високу частоту гепатоксичного ефекту високоактивної антиретровірусної терапії, майже у 90% пацієнтів, незалежно від наявності ураження печінки, лікування не спричиняє тяжкого ушкодження печінки. В основі розвитку гепатотоксичності до перелічених препаратів лежать різні патогенетичні механізми, що відбивається на термінах її виникнення. Так, в основі реакції гепатотоксичності на зворотні нуклеозидні інгібітори лежить мітохондріальна токсичність. Терміни виникнення цієї патології досягають 6 місяців і більше від початку терапії. Гістологічно визначають ознаки жирової дистрофії печінки. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази часто викликають реакції гіперчутливості у перші 12 тижнів лікування. В основі патологічних реакцій на атазанавір та індинавір лежить інгібування печінкового ферменту

глюкуронілтрансферази, що призводить до підвищення рівня білірубіну сироватки крові. Даний стан виникає майже у

47% пацієнтів, які отримують ці препарати. З них менше 2% припиняють лікування. Зазвичай гіпербілірубінемія протікає безсимптомно та клінічно нагадує синдром Жільбера. Однак якщо гіпербілірубінемія проявляється клінічно вираженою жовтяницею, це може викликати труднощі у спілкуванні з іншими людьми, заважати повсякденному життю. Після відміни препарату рівні білірубіну нормалізуються.

Проте науковий прогрес у галузі медицини і, зокрема, у сфері лікування ВІЛ-інфекції не стоїть дома. Відповідно до оновлених рекомендацій європейського клінічного товариства зі СНІДу (EACS) щодо лікування ВІЛ-інфекції від жовтня 2017 року препарати, що мають високу

гепатотоксичність, а саме зидовудін, ставудин, диданізин, невірапін та деякі інші в даний час виключені з основних схем високоактивної

антиретровірусної терапії В даний час доцільно використовувати такі схеми лікування:

2 нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази + інгібітор інтегрази:

Абакавір/ ламівудін/ долутегравір

Тенофовіру алафенамід (TAF)/ емтрицитабін або тенофовіру дизопроксілфумарат (TDF)/ емтрицитабін + долутегравір

TAF / емтріцитабін / елвітегравір / кобіцистат або TDF / емтріцитабін / елвітегравір / кобіцистат

TAF/ емтрицитабін або TDF/ емтрицитабін + ралтегравір

2 нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази + ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази:

TAF/ емтрицитабін/ рілпівірін

TDF/ емтрицитабін/ рілпівірін

2 нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази + інгібітор протеази:

TAF/ емтрицитабін або TDF/ емтрицитабін + дарунавір/ кобіцистат або дарунавір/ ритонавір

До вищенаведених схем лікування включені препарати, у яких відсутня достовірно доведена гепатотоксичність як у пацієнтів із ізольованою ВІЛ-інфекцією, так і у пацієнтів з коінфекцією ВІЛ/HBV та ВІЛ/HCV. Крім того, є дані, що високоактивна антиретровірусна терапія даними препаратами у пацієнтів з мікст

інфекцією, навпаки, призводить до статистично достовірного зниження летальності від прогресуючого захворювання печінки за рахунок властивого їй антифібротичного ефекту. Доведено, що комбінована антиретровірусна терапія послаблює ремоделювання позаклітинного матриксу печінки у пацієнтів з ВІЛ-ніфекцією. Також, необхідно зазначити, що препарати, що входять до складу комбінованої антиретровірусної терапії, здатні достовірно знижувати вираженість фіброзу печінки у пацієнтів з коінфекцією ВІЛ/HBV та ВІЛ/HCV. Так, наприклад, ламівудін, що застосовується в основних схемах терапії ВІЛ-інфекції, є також одним з основних препаратів, що використовуються для лікування вірусного гепатиту В. Він здатний пригнічувати реплікацію вірусу та значно знижувати вірусне навантаження, тим самим уповільнюючи прогресування фіброзу печінки, а при тривалому застосування препарату -зменшувати вираженість патологічних змін печінки та призводити до часткового регресу фіброзу печінки.

Успішна відповідь на антиретровірусну терапію серед коінфікованих ВІЛ/HCV пацієнтів асоційована зі зростанням клітинної імунної відповіді на вірусний гепатит С, зниженням рівня РНК вірусного гепатиту С та елімінацією даного збудника. У зв'язку з цим при коінфекції рекомендується розпочинати антиретровірусну терапію на ранніх стадіях ВІЛ-інфекції. Початок лікування ВІЛ-інфекції перед значним падінням числа CD4+ Т-лімфоцитів дозволяє зберегти специфічну імунну відповідь на вірус гепатиту С та запобігти прогресу фіброзу печінки. Застосування

антиретровірусної терапії у

коінфікованих пацієнтів знижує можливість декомпенсації печінки та розвитку летального результату. Варто зазначити, що прогресування фіброзу печінки у хворих на коінфекцію ВІЛ/HCV значною мірою визначається порядком інфікування хворих на ці патогени. Доведено, що прогресуючий характер фіброз печінки приймає набагато частіше в тих випадках, коли ВІЛ надходить до організму раніше, ніж вірус гепатиту С. Ця категорія хворих віднесена до групи високого ризику прогресування фіброзу печінки, тоді як пацієнти, у яких першим патогеном служив вірус

гепатиту С, склали групу найменшого ризику. Таким чином, при оцінці факторів ризику прогресуючого фіброзу печінки у хворих, коінфікованих ВІЛ/HCV, слід враховувати проведення хворому на антиретровірусну терапію, поєднання препаратів для антиретровірусної терапії, а також, за можливості, порядок надходження вірусних збудників в організм пацієнта. Є дані, що сам факт прийому антиретровірусної терапії значно збільшує ймовірність регресує перебігу фіброзних змін печінки, при цьому найбільш сприятливою для розвитку фіброзного процесу в печінці служить схема лікування, при якій інгібітори зворотної транскриптази перебувають у поєднанні з інгібіторами протеази або інтегри. У разі, якщо інфікування вірусним гепатитом З сталося раніше, ніж ВІЛ, прогресуючий фіброз печінки взагалі не відзначається. У дослідженні А.В. Кравченко "Сучасні схеми

антиретровірусної терапії" від 2016 року також показано, що застосування в терапії у хворих на ВІЛ-інфекцію та хронічний гепатит С ралтегравіру, який також входить до сучасних схем лікування ВІЛ-інфекції, переконливо показало зменшення гепатотоксичності схеми антиретровірусної терапії та покращення показників.

При виборі антиретровірусних препаратів у хворих на хронічний гепатит В слід призначати два нуклеозидних інгібітори зворотної транскіптази, активних щодо вірусного гепатиту В, насамперед тенофовіру в комбінації з ламівудином або емтрицитабіном. У пацієнтів з нормальною або трохи підвищеною (менше 2,5 норм) активністю АлАТ їх рекомендується поєднувати з іфавірензом, а у пацієнтів з більш високою активністю АлАТ - з інгібіторами протеази, посиленими ралтегравіром. Серед інгібіторів протеази перевагу зазвичай віддають лопінавіру або атазанавіру.

Висновки. Сучасна раціональна високоактивна антиретровірусна терапія пацієнтів з коінфекцією ВІЛ/HCV та ВІЛ/HВV не тільки не збільшує частоту ураження печінки, а й достовірно знижує прогресування фіброзу печінки за рахунок зменшення вірусного навантаження, а, отже, знижує ймовірність розвитку у

майбутньому печінкової недостатності у пацієнтів із цією патологією. Для досягнення найкращого результату лікування та покращення прогнозу та якості життя пацієнтів необхідно своєчасне виявлення коінфікування ВІЛ/HСV та

ВІЛ/HВV та негайний початок ефективної комбінованої

високоактивної антиретровірусної терапії відповідно до рекомендованих схем лікування.

Список літератури

1. Абдурахманов Д.Т. Противірусна терапія та регрес фіброзу печінки при хронічному гепатиті В/Д.Т. Абдурахманов / / Російський журнал гастроентерології, гепатології, колопроктології. – 2010. – Т. 20., №1. – С. 1420.

2. Антиретровірусна терапія та ризик прогресування фіброзу печінки у хворих, коінфікованих ВІЛ/ВГС/М.С. Арістанбекова [та ін.]// Медичні новини Грузії. – 2017. – №5. – С. 58-63.

3. Антиретровірусна терапія: найчастіші побічні ефекти /М. Доценко [та ін] // Рецепт. – 2007. – №4.

4. Вірусні гепатити: Клініка, діагностика, лікування/Н.Д. Ющук [та ін]. - М: ГЕОТАР - Медіа, 2012. -117 с.

5. ВІЛ/СНІД/Центр ЗМІ ВООЗ//Інформаційний бюлетень. – 2017.

6. Кіжло С.М. Поєднання противірусної терапії хронічного вірусного гепатиту та ВІЛ-інфекції / С.М. Кіжло, С.Ю. Романова // ВІЛ-інфекція та імуносупресії. – 2011. – №3. – С. 88-93.

7. Кравченко О.В. Сучасні схеми антиретровірусної терапії/А.В. Кравченко // Медична рада. – 2016.

- №17. – С. 84-89.

8. Мойсеєв С.В. Хронічний гепатит В у ВІЛ-інфікованих/С.В. Моїсеєв, С.Л. Максимов, Д.Т. Абдурахманов // Клінічна фармакологія та терапія. – 2014. – №23. – С. 5-12.

9. Нові дані про гепатит свідчать про необхідність невідкладних глобальних дій/Центр ЗМІ ВООЗ// Випуск новин ВООЗ. – 2017.

10. Особливості ураження печінки при ВІЛ-інфекції/Є.В. Колесникова // Сучасна гастроентерологія. – 2008. -№5. – С. 100-104.

12. Антиретровіральна терапія і полегшена virological response до HCV терапія є з'єднаний з плодоносним фібросідних прогресу в HIV-HCV-coinfected пацієнтів: Study від ANRS CO 13 HEPAVIH cohort / M.A. Loko // Antivir. Ther.

2012. – Vol. 17, №7. – P. 1335-1343.

13. Blackard J. HCV/ HIV co-infection: час для повторного розгортання role of HIV in the liver? / J. Blackard, K. Sherman // J. Viral Hepat. – 2008. – Vol. 15 №5. – Р. 323-330.

14. Care of patients coinfected with HIV and hepatitis C virus: 2007 updated recomendations of HCV-HIV International Panel / V. Soriano // J. AIDS. – 2007. – №21. – Р. 1073-1089.

15. Clavel F. HIV Drug Resistance/F. Clavel, A.J. Hance // NEJM. – 2004. – Vol. 350 №10. - P. 1023-1035

16. З'єднані антиретровірні терапіі, що відносяться до гепатичної extracellular matrix remodeling в HIV пацієнтів, які вважалися за novel protein fingerprint markers / J. Diana e al.] // J. AIDS. – 2014. – Vol. 28 №14. – Р. 2081-2090.

17. HIV-specific T-cells accumulate in the liver в HCV/HIV co-infection /B. Vali//PLoS One. – 2008. – Vol. 3 №10.

18. Human immunodeficiency virus (HIV)-1 infects людські hepatické стелажні клітини і прототипи коллаген I і моноцит chemoattractant protein-1 expression: implications for thepathogenesis of HIV/hepatitis C virus-induced liver fibrosis / A. Tuyama //He – 2010. – Vol. 52 №2. – Р. 612-622.

19. Influence of genotype 3 hepatitis C coinfection на життєвий enzym elevation в HIV-1-позитивних пацієнтів після поваги до нових високоактивних антиретровірних режимів: результати від EPOKA-MASTER cohort / C. Torti e al.] // J. AI . – 2006. -№41. – Р. 180-185.

20. Kim A. Coinfection with HIV-1 and HCV - a 1-2 punch / A. Kim, R. Chung // Gastroenterology. – 2009. – Vol.137, №3. – Р. 795-814.

21. Жінка фіброза в HIV-інфікованих окремих на тривалий термін антиретровірної терапіі: поєднана з імунною діяльністю, імуностійкістю і пріоритетом використання didanosine / W. Katherine [et al.] // J. AIDS. – 2016. – Vol. 30 №11. - Р. 17711780. " "

22. Operskalski E. HIV/HCV m-infection: pathogenesis, клінічні complications, treatment, і нові терапевтичні технології / E. Operskalski, A. Kovacs // Curr. HIV/AIDS Rep. – 2011. – №8. – Р. 12-22.

23. Piroth L. Liver steatosis in HIV-infected patients / L. Piroth // AIDS Rev. – 2005. – №7. – Р. 197-209

24. Roe B. Cellular and molecular interactions in coinfection with hepatitis C virus and human immunodeficiency virus / B. Roe, W. Hall //Expert Rev. Mol. Med. – 2008. – №10. - P. 30. "

HEPATOTOXIC EFFECTS OF ANTIRETROVIRAL THERAPY - MYTH OR REALITY

(REVIEW ARTICLE)

SITDIKOV I.I., MOSKALEVA A.V., VLASOVA T.I. MRSU, Saransk, Russia e-mail: [email protected]

Проблема hepatotoxicity ART в пацієнтів з HIV і HIV / HBV (HCV) co-infection remains controversial. HAART був зображений на зменшенні ризику прогресу життя фіброзісів і розвитку hepatic impairment. Для того, щоб вплинути на прогнозі і якість життя пацієнтів, необхідно вчасно відзначити HIV / HBV(HCV) co-infection і early initiation of HAART повинен бути зроблений в згоді з recommended treatment regimens.

Ключові слова: HIV infection, coinfection of HIV/HBV (HCV), hepatotoxicity, liver fibrosis, HAART.

Частота лікарського ураження печінки становить від 1:10 000 до 1:100 000 осіб, які приймають фармакологічні засоби. До факторів ризику реакцій на ліки відносять похилий вік і жіночу стать (не виключено, що даний фактор обумовлений скороченням кровотоку в печінці та ниркового кліренсу), ожиріння (наприклад, при метотрексат-обумовленому фіброзі печінки), голодування (вплив парацетамолу), поліпрагмазію ( , має значення індукція цитохрому Р450), прийом алкоголю (особливо у разі застосування парацетамолу, ізоніазиду, метотрексату), хронічну патологію печінки (у хворих з хронічним вірусним гепатитом підвищений ризик печінкових реакцій на протитуберкульозні препарати та інтенсивну комбінацію).

Природу ураження органу слід розглядати з погляду механізму токсичної дії та рівня, на якому реалізується шкідливий вплив на печінку.

Механізми токсичності

Ліки можуть викликати пошкодження печінки внаслідок двох типів реакцій:

Пряма дозозалежна гепатотоксична дія. Шкідливий вплив обумовлено збільшенням (приклад - варіант із парацетамолом) або накопиченням дози.
Ідіосинкратичні ефекти. При ідіосинкразії реакції непередбачувані, вони не залежать від дози, схильні розвиватися внаслідок численних «ударів» печінки із залученням генних та імунних механізмів. Реакція виникає через 5-90 днів після прийому ліків. Зазвичай вона полягає у пошкодженні гепатоцитів і переходить у гепатит (підвищується активність ACT та АЛТ). Продовження терапії лікарським засобом або повторне застосування може мати фатальні наслідки.

Рівень пошкодження органу

Морфологічні характеристики процесу печінки можуть вказати на причинний фактор. Пошкодження клітин печінки виливається у стеатоз, некроз гепатоцитів, гострий чи хронічний гепатит.

Симптоми та ознаки лікарської гепатотоксичності

Жодних патогномонічних ознак лікарського ураження печінки немає. При реакціях ідіосинкратичного типу можливі лихоманка, висипання, лімфаденопатія. До появи жовтяниці ймовірний продромальний період у вигляді нудоти, блювання та анорексії (як при вірусному гепатиті).

Холестатичний варіант нагадує клінічну картину біліарної обструкції (протікає із свербінням та жовтяницею).

Обстеження та диференціальна діагностика

Зазвичай специфічного діагностичного тесту немає (за винятком ситуації з передозуванням парацетамолу), тому діагноз базується на клінічному припущенні, ретельному аналізі переліку використовуваних лікарських засобів (включаючи призначені лікарем, які приймаються додатково, засоби народної медицини тощо), аналіз співвідношення в часі між впливом препарату та початком клінічних проявів, виключення інших можливих станів.

Щоб визначити характер та тяжкість ураження печінки, виявити страждання інших органів, проводять відповідний лабораторний скринінг. Активність АЛТ понад 1000 ОД/л з великою часткою ймовірності свідчить про лікарське ураження печінки, гострий вірусний гепатит або ішемію печінки.

Еозинофілія крові може вказувати на алергічну реакцію.

У хворих із холестазом за допомогою УЗД виключають обструкцію біліарного дерева.

Дані біопсії печінки не завжди специфічні (хоча еозинофілія тканин і гранульоми можуть свідчити про алергічні реакції).

Необхідно уникати ситуації, коли прийом підозрілого лікарського засобу відновлюють, переслідуючи діагностичні цілі (оскільки занадто великий ризик більш тяжкої реакції), крім випадків, коли лікарська токсичність вкрай малоймовірна і немає заміни підозрілому препарату, призначеному з приводу важкого захворювання печінки.

Лікування лікарської гепатотоксичності

Вирішальне значення має скасування препарату, що спричинив патологію (невиконання цієї умови пов'язане з високою летальністю). У хворих, які отримують кілька лікарських засобів одночасно, винним у розвитку реакції може бути те їх, яке підключили до терапії останнім. Якщо дозволяє клінічна ситуація, наймудрішим рішенням буде скасування всіх ліків. Якщо у хворого настане покращення, то обережно відновлюють застосування лікарських засобів, починаючи з найменш небезпечного.

У разі розвитку тяжкої алергічної реакції можливе призначення глюкокортикоїдів, при холестатичних реакціях – урсодезоксихолевої кислоти, але чіткого наукового підтвердження цього немає.

Хворі з ознаками печінкової недостатності (MHO >1,5, ПЕ тощо) потребують переведення до центру, де здійснюють трансплантацію печінки.

Гепатотоксичність - це властивість хімічних речовин, діючи на організм немеханічним

шляхом викликати структурно-функціональні порушення печінки.

Відомий широке коло речовин, що мають гепатотоксичність. До них належать природні

сполуки, що продукуються рослинами, грибами, мікроорганізмами, мінерали, продукти хімічної та

фармацевтичної промисловості; відходи цих видів виробничої діяльності (таблиця 1).

Однак, серед представлених, лише деякі, до несприятливої дії яких поріг

чутливості печінки істотно нижче, ніж інших органів та систем, умовно можуть бути названі

гепатотоксикантами.

Таблиця 1. Речовини, що мають гепатотоксичність

1. Виробничі токсиканти

Аліфатичні вуглеводні: гептан;

Алкоголі: аліловий спирт, етиловий спирт, етиленхлоргідрин, гептиловий спирт, етиленгліколь та його

похідні;

Ефіри та епоксисполуки: діоксан, епіхлоргідрин, етиленоксид, тіоловий ефір;

Ацетати: метил-ацетат, етил-ацетат, пропіл-ацетат, ізопропіл-ацетат, бутил-ацетат, аміл-ацетат,

етилсаліциллат;

Аліфатичні галогеновані вуглеводні: чотирихлористий вуглець, хлороформ,

дибромхлорпропан, дихлоретан, диброметан, етилендібромід, етилендихлорид, метилбромід,

метилхлорид, пропіленхлорид, тетрахлоретан, тетрахлоретилен, трихлоретан, вінілхлорид;

Карбонові кислоти та їх ангідриди: фталієвий ангідрид;

Аліфатичні аміни: етаноламін, етилендіамін;

Ціаніди та нітрили: ацетонітрил, акрилонітрил;

Ароматичні вуглеводні: бензол, дифеніл, нафтален, стирол, толуол, ксилол;

Фенол та його похідні: фенол, крезол;

Ароматичні галогеновані вуглеводні: бензилхлорид, хлоровані дифеніли,

хлорований бензол, хлоровані нафталіни, поліхлоровані біфеніли, полібромовані

біфеніли;

Ароматичні аміни: 2-ацетамінофлюоран, 3,3-дихлорбензидин, 4-диметиламіноазобензол, 4,4-

метиленбіс(2-хлоранілін);

Нітросполуки: динітробензол, динітротолуол, динітрофенол, нітробензол, нітропарафіни,

нітрофенол, пікринова кислота, нітрометан, тринітротолуол, 2-нітропропан;

Інші нітросполуки: диметилнітрозамін, диметилформамід, етилндіамін, гідразин та його

похідні, піридин, диметилацетамід;

Різні органічні сполуки: -пропіолактон, сірковуглець, диметилсульфат, меркаптани,

тетраметилтіурам дисульфід;

Галогени: бром;

Метали: миш'як, берилій, вісмут, бор, кадмій, хром, мідь, германій, залізо, нікель, фосфін,

фосфор, пирогаллол, селен, талій, олово;

Пестициди: дипіридил (паракват, дикват), ДДТ.

2. Природні сполуки:

Рослинного походження: альбітоцин, циказин, іктерогенін, сафрол, танінова кислота;

Мікотоксини: афлатоксини, охратоксини, рубратоксини, стеригматоцистини, аманітин, фаллоідин та

Бактеріальні токсини: екзотоксин групи клостридіум, гемолітичного стрептокока, етіоніни.

3. Медикаментозні засоби:

Антибіотики: хлорамфенікол, рифампіцин, тетрациклін, нітрофурани, сульфоніламідні

препарати та ін;

Фунгіциди: гризеофульвін, амфотерицин, 5-флюороцитозин та ін;

Протозооциди: еметин, метронідазол та ін;

Протитуберкульозні засоби: циклосерин, ізоніазид, рифампіцин, р-аміносалліцилова

Противірусні засоби: циторабін, відарабін;

Ендокринні препарати: антитиреоїдні засоби, стероїдні препарати;

Анестетики: галотан, метоксифлюран, ефіри, хлороформ, циклопропан;

Психотропні препарати: фенотіазини, тіоксантени, бутирофенони, бензодіазепіни, інгібітори

МАО, трициклічні антидепресанти;

Антиконвульсанти: фенітоїн, фенобарбітал, метадіон;

Аналгетики та нестероїдні протизапальні засоби: ацетамінофен, саліцилати,

індометацин, фенілбутазон, ібупрофен, фенілбутазон;

Серцево-судинні засоби: антикоагулянти, хінідин, прокаїнамід, веропаміл, ніфедипін,

метилдофа, каптоприл, діуретики, антиангінальні засоби та ін;

Протипухлинні препарати.

Різні: колхіцин, алопуринол, циметидин, дисульфірам, вітамін А, БАЛ, пеніциламін та ін.

Висока чутливість печінки до хімічних сполук визначається кількома.

обставинами. По-перше, речовини, що проникають в організм через шлунково-кишковий тракт,

насамперед, надходять саме до печінки; таким чином, це перший орган, який стоїть на шляху ксенобіотика,

що резорбувався у внутрішні середовища організму. По-друге, печінка – основний орган, відповідальний

за метаболізм чужорідних речовин Оскільки це нерідко пов'язане з освітою високо реакційно-

здатних проміжних продуктів та ініціацією вільно-радикальних процесів (див. розділи

"Метаболізм ксенобіотиків", "Механізм цитотоксичної дії"), в ході метаболізму дуже

ймовірно пошкодження органу.

В даний час завдяки проведенню гігієнічних заходів та суттєвому оздоровленню

умов праці на виробництвах, випадки гострих токсичних уражень печінки рідкісні. Однак не рідкість

випадки підгострої та хронічної гепатотоксичної дії. Зміни з боку органу, в осіб,

що зазнали впливу токсиканту, можуть бути важко діагностовані. Рутинні методи

дослідження часом виявляються недостатньо чутливими, щоб виявити несприятливий ефект

від тривалого прийому лікарського засобу чи дії виробничого токсиканту. У таких

У випадках патологію можна виявити лише за допомогою спеціальних методів діагностики. Ось чому

нерідко гепатотокічна дія може розвиватися поступово протягом кількох місяців, і навіть

років, при цьому залишаючись нерозпізнаним.

1. Анатомо-фізіологічні особливості печінки

Завдяки будові та функціям печінка надзвичайно чутлива до дії токсикантів.

Функціональною одиницею печінки є ацинус. Область навколо портальної тріади (печінкова

артерія, ворітна вена, жовчний хід) називається перипортальною зоною (1 зона). Області, що оточують

термінальну (центральну) вену, що позначаються як центролобулярна або периферична зона (111

зона). Між 1 та 111 зонами розташовується проміжна (11) зона. Такий зонний опис ацинусу

базується на мікрофізіологічних особливостях органу.

1 зона – основна функціональна область печінки. У крові, що припливає до даного відділу ацинусу,

найвища концентрація кисню, поживних речовин, гормонів та ксенобіотиків, що метаболізуються

печінкою. Тут визначається висока напруженість процесів синтезу білка та глікогену. У клітинах 1

Зони містить найбільшу кількість мітохондрій, а отже і ензимів циклу Кребса.

Центролобулярна (111) зона характеризується низькою активністю білок- та глікогенсинтезуючих

процесів. Однак у гепатоцитах цієї зони найвищий в організмі вміст ферментів,

метаболізуючі ксенобіотики. У високій концентрації в гепатоцитах 111 зони визначаються такі

ензиматичні асоціації як НАДФН-цитохромредуктазний комплекс. Згадані ферменти та

ферментні комплекси локалізуються на мембранах гладкого ендоплазматичного ретикулуму печінкових.

клітин. Індуктори метаболізму ксенобіотиків одночасно збільшують масу гладкого

ендоплазматичного ретикулуму та гепатоцитів 111 зони. У клітинах цього відділу печінки, переважно,

синтезуються жири та депонується глікоген.

Метаболізм ксенобіотиків у гепатоцитах розглянуто раніше (див. вище).

2. Патологічні стани, що формуються при дії гепатотоксикантів

Патологічні стани печінки хімічної етіології можна віднести до одного із двох класів:

цитотоксичні та холестатичні. Незалежно від чинного фактора формується обмежене

кількість патологічних реакцій, серед яких найважливіші: стеатоз, некроз, холестаз, фіброз (цироз),

канцерогенезу. Цитотоксичні ушкодження печінки проявляються некрозом, стеатозом, канцерогенезом.

Холестатичні – порушенням секреції жовчі, розвитком жовтяниці. Як правило, токсичні гепатопатії

носять змішаний характер.

2.1. Стеатоз

Стеатоз, або жирове переродження печінки, - це стан, що характеризується надмірним.

накопиченням жиру у гепатоцитах. Одночасно відзначається зниження вмісту у плазмі крові ліпідів.

та ліпопротеїдів. Стеатоз часто є раннім проявом токсичного пошкодження органу.

Механізм ініціації стеатозу при інтоксикаціях різними гепатотоксикантами різний. Нагромадження

жиру може бути наслідком або порушення процесів катаболізму ліпідів, або надлишкового

надходження вільних жирних кислот до печінки, або пошкодження механізмів виділення тригліцеридів

у плазму крові. Тригліцериди секретуються в кров у пов'язаній з білками формі - ліпопротеїнів

(ліпопротеїни низької щільності – ЛНП). Можна виділити кілька основних механізмів ушкоджуючого

дії токсикантів на обмін ліпідів у гепатоцитах:

Порушення синтезу білка у клітинах печінки;

Порушення процесів кон'югації тригліцеридів з білками та утворення ліпопротеїнів (ЛНП);

ушкодження механізмів транспорту ліпопротеїнів через клітинні мембрани;

Пригнічення синтезу фосфоліпідів;

Порушення процесів -окислення жирних кислот у мітохондріях;

Порушення процесів біоенергетики в клітинах, необхідних для здійснення синтезу білка та

фосфоліпідів.

Нерідко основу дії токсикантів на процес лежить кілька механізмів. Значення факту

Нагромадження жиру в гепатоцитах для розвитку подальшої патології печінки поки не зрозуміло.

2.2 Некроз

Некроз – це дегенеративний процес, що призводить до клітинної загибелі. Некротичні зміни

розвиваються під дією токсикантів, можуть зачіпати лише окремі ділянки печінки (фокальний

некроз) чи всю масу органу (тотальний некроз). Загибель клітин супроводжується ушкодженням

плазматичних мембран; їй передує ряд морфологічних змін гепатоцитів: набряк цитоплазми,

дилятація цитоплазматичного ретикулуму, набухання мітохондрій з розривом христ, деградація

полісом, руйнування органів та ядра клітини, стеатоз.

Біохімічні зміни, що передують загибелі клітини включають: ініціацію вільно-

радикальних процесів, зв'язування токсикантів або їх метаболітів з білками, нуклеїновими кислотами

та ненасиченими жирними кислотами мембран клітин, порушення пластичних та біоенергетичних

процесів, різке підвищення вмісту у клітині вільного кальцію.

Вважають, що фатальним, незворотним етапом розвитку гепатоцелюлярного некрозу є

порушення гомеостазу внутрішньоклітинного Са+2. Підвищення концентрації кальцію у цитоплазмі клітини

вдруге __________приводить до пошкодження клітинних мембран та органел (мітохондрій, ендоплазматичного

ретикулуму, лізосом), денатурації структурних протеїнів, інактивації ензимів. Інтимний механізм

що призводить до порушення клітинного метаболізму Са+2 до кінця незрозумілий (див. розділ "Механізми

цитотоксичності").

Загибель клітин може бути наслідком реалізації регульованих біологічних механізмів

(контрольована клітинна смерть - апоптоз) - фізіологічного "противаги" процесу безперервного

клітинного поділу. Хоча апоптоз - нормальний процес, він може бути суттєво посилений при дії

ряду екзогенних факторів, таких як, оксидативний стрес, аноксія, іонізуюче випромінювання, токсиканти.

Є морфологічні критерії (світлова та електронна мікроскопія), що дозволяють відрізнити

некроз від апоптозу. Однак у дії токсикантів, як правило, практично неможливо чітко

визначити який із процесів, некроз чи активований апоптоз лежить в основі загибелі клітини. за

Здебільшого, при інтоксикаціях, простежуються ознаки обох процесів.

Пригнічення апоптозу може призводити до накопичення в органі клітин, що постійно розмножуються.

Наприклад, клональна експансія малигнізованих клітин і подальший ріст пухлини, можуть бути

наслідком пригнічення апоптозу.

Найбільш вивченими токсикантами, що викликають стеатоз та некроз гепатоцитів, є

чотирихлористий вуглець, хлороформ, бромбензол, фосфор, афлатоксини, диметилнітрозамін,

пуроміцин, алкалоїди пірролізидинового ряду, берилій.

2.3. Холестаз

Холестаз проявляється порушенням процесу жовчовиведення, посиленням проникності стінки

жовчовивідних каналів, дисфункцією мікроворсинок епітелію жовчних ходів, що забезпечують струм

жовчі. Запалення або закупорка жовчних ходів також призводять до затримки жовчі у печінці, що у свою

черга супроводжується розвитком жовтяниці.

Серед речовин, що викликають холестаз - відомі лікарські препарати: тіоридазин,

амітриптилін, діазепам, естрадіол, сулфаніламіди, а також промислові токсиканти: 4,4-

діамінодифенілметан, анілін та ін.

2.4. Фіброз (цироз)

Фіброз - кінцевий результат патологічних процесів, що хронічно протікають, що розвиваються в

печінки при дії токсикантів У пошкодженому органі з'являються колагенові тяжі,

руйнують нормальну структуру органу, що порушують внутрішньопечінковий кровотік, жовчовиділення.

Клінічно це проявляється синдромом портальної гіпертензії. Механізм явища не зрозумілий. Найбільш

часто цироз розвивається при алкоголізмі та хронічній інтоксикації галогенованими

вуглеводнями (CCl4, трихлоретилен, 1,1,1-трихлоретан та ін.).

2.5. Канцерогенез

Канцерогенез спостерігається при дії цілого ряду природних та промислових токсикантів. Для

більшості речовин механізм канцерогенної дії не встановлений (див. розділ "Хімічний

канцерогенез"). Багато гепатотоксикантів виступають у ролі ініціаторів пухлинного росту, викликаючи

структурні ушкодження молекул ДНК Перелік гепатоканцерогенів наведено в таблиці 2.

Таблиця 2. Гепатоканцерогени

А. Гепатоканцерогени людини

доведено передбачувані

Вінілхлорид

Діоксид торію

Чотирьоххлористий вуглець

Хлороформ

Діельдрін

Гептахлор

Полігалогеновані біфеніли

Трихлоретилен

Б. Гепатоканцерогени тварин

РЕЧОВИНА ВИД ТВАРИН

1. Азокрасітельт та їх попередники:

Аміноазобензол

4-диметиламіноазобензол

О-аміноазотолуол

щури, миші

2. 2-ацетамінофлюорен щури, миші, хом'яки, кролики, собаки, кішки

3. Нітроароматичні сполуки:

Ароматичні гідраксиламіни

4-нітрохінолон-1-оксид

4. Нітрозаміни щури

5. Діалкіл- та арилалкілгідразини щури

6. Етилкарбамати миші

7. Тіосполуки:

Тіомочевіна

Тіоацетамід

8. Алкілгалогени:

Чотирьоххлористий вуглець

Хлороформ

миші, щури, хом'яки

Йодоформ

Бензилхлорид

9. Ароматичні сполуки:

1,1,1-трихлоро-2,2-біс

(р-хлорфеніл)етан

1,1-дихлор-2,2-біс

(р-хлорфеніл)етан

10. Токсини:

Афлатоксин

3. Морфологічні форми токсичного ушкодження печінки

Основні форми токсичного пошкодження печінки представлені у таблиці 3. Пошкодження можуть

бути гострими та хронічними. Як зазначалося раніше, вони виявляються цитотоксичними і

холестатичними ефектами. Цитотоксичні ушкодження, як правило, маніфістуються стеатозом та

некрозом печінкових клітин. Холестатичні пошкодження супроводжуються гепатоканалікулярною або

каналікулярною жовтяницею. Хронічні форми ураження печінки виявляються хронічним активним

гепатитом, стеатозом, фосфоліпідозом, цирозом, вено-аклюзійним станом, неоплазмою.

Таблиця 3. Морфологічні типи захворювань печінки, що викликаються хімічними речовинами

ТИП ПРИКЛАД

Фокальний некроз ацетамінофен, чотирихлористий вуглець

Неспецифічний гепатит аспірин, оксацилін

Пошкодження, подібні до вірусного

гепатиту

ізоніозид, метилдофа

Хронічний активний гепатит

метилдофа, пропілтіоурацил,

сульфоніламіди, папверин,

клометацин

Холестаз:

Гепатоканалікулярний

Каналікулярний

еритроміцин, органічні сполуки миш'яку,

естрогени, анаболічні гормони

Жирове переродження

етанол, кортикостероїди, чотирихлористий вуглець

тетрациклін

Судинні ушкодження:

Тромбоз печінкових вен

Нециротична портальна

гіпертензія

контрацептивні засоби, які приймаються per os

вінілхлорид

Цироз етанол, метатрексат

Новоутворення:

Фокальна нодулярна гіперплазія

Карцинома

Ангіосаркома

контрацептивні засоби, андрогени

контрацептивні засоби

контрацептивні засоби, вінілхлорид, анаболічні

стероїди

вінілхлорид, мищук, сульфат міді

4. Коротка характеристика гепатотоксикантів

Zimmerman у 1978 р. запропонував відносити речовини, що викликають ураження печінки до однієї з двох.

груп: (1) облігатні гепатотоксиканти та (2) пошкоджуючі орган лише у чутливих індивідів

(ідіосинкратичні).

Облігатні гепатотоксиканти викликають дозо-залежний ефект, як правило, що відтворюється в

Досліди на експериментальних тваринах. Ідіосинкратичні гепатопатії розвиваються в осіб з особливою

чутливістю до певних речовин. Цей вид патології не відтворюється в експерименті та

не має дозо-залежний характер.

В основі прямої цитотоксичної дії речовин обох груп на печінку лежать наступні

механізми:

Пошкодження механізмів транспорту речовин через мембрани гепатоцитів та клітинних органел;

Пошкодження механізмів біоенергетики у клітинах печінки;

Дизагрегація рибосом та ендоплазматичного ретикулуму;

Порушення нуклеїнового обміну у ядрах клітин;

Блок або затримка виділення із гепатоцитів природних метаболітів.

Механізми опосередкованої дії токсикантів на печінку надзвичайно рідкісні. В якості прикладу

можна привести ефекти деяких металів, які спочатку ушкоджують нирки, що призводить до

накопиченню в крові таких речовин, як сечовина, аміак і т.д. Ці речовини, діючи на печінку,

викликають її ушкодження.

Найменш вивченим механізмом гепатотоксичності є стимуляція аутоімунних процесів,

що розвиваються внаслідок взаємодії токсиканту з нативними макромолекулами клітин печінки.

(переважно білками). Одним із прикладів такого механізму вважають пошкодження печінки.

етанолом при хронічному алкоголізмі.

4.1. Облігатні гепатотоксиканти

Пошкодження печінки може бути наслідком дії на орган токсикантів або їх продуктів

метаболізму.

Деякі токсиканти в процесі метаболізму ініціюють у гепатоцитах генерацію вільних

радикалів, активних форм кисню. Ці продукти викликають перекисне окиснення ліпідів, фізико-

хімічну деструкцію білків, нуклеїнових кислот, що порушують внутрішньоклітинний гомеостаз кальцію. В

У результаті - функціональні порушення, що виявляються стеатозом, некроз клітин печінки. До речовин,

реалізують таким чином токсичну дію, відносяться, зокрема, чотирихлористий вуглець,

інші галогеновані вуглеводні, паракват.

В умовах експерименту показано, що сірковуглець викликає жирове переродження гепатоцитів,

крововиливи у тканину органу у лабораторних тварин Відзначається також збільшення печінки, пригнічення

активності ензимів, що у метаболізмі ксенобіотиків. Найбільш вивченими

гепатотоксикантами на сьогоднішній день є чотирихлористий вуглець і хлороформ. Наслідком

ураження цими речовинами є стеатоз та некроз клітин печінки 111 зони ацинусу

(Центролобулярний некроз). Аналогічну дію на орган мають деякі інші хлоровані

вуглеводні: трихлоретилен, 1,1,1-трихлоретан та ін. При вивченні біоптатів печінки отруєних

виявляються еозинофільна інфільтрація перипортальних відділів печінки, холестаз. При електронній

мікроскопії уражених гепатоцитів виявляються проліферація пероксисом, гладкого

ендоплазматичного ретикулуму. При повторних впливах зазначених речовин у високих дозах

можливий розвиток цирозу. Контакт із малими кількостями токсикантів не викликає пошкоджень

Більшість гепатотоксикантів викликають ушкодження печінки шляхом прямої взаємодії з

структурами клітин. В основі дії лежить утворення хімічних зв'язків між токсикантом або

продуктами його метаболізму з макромолекулами, що супроводжується порушенням їх фізіологічних

властивостей. Характер зв'язків, що утворюються, може бути різним. Такі речовини, як ацетамінофен,

бромбензол та ін., утворюють ковалентні зв'язки з субстратом, фаллоідин, аманітін зв'язуються

нековалентно. Пошкодження печінки, що викликається цими речовинами, проявляється цитотоксичним.

(стеатоз, некроз) та холестатичним (жовтяниця) ефектами.

Етанол можна як прямий гепатотоксикант. Хронічна інтоксикація спиртом

супроводжується жировим переродженням печінки, порушенням метаболічних процесів в органі.

Речовина може викликати і некроз гепатоцитів або завдяки дії, що утворюється в ході його.

метаболізму ацетальдегіду, або – енергетичному дефіциту внаслідок різкого посилення споживання

клітинами печінки кисню. Етанол, будучи індуктором мікросомальних ферментів, при тривалому

прийомі потенціює гепатотоксичну дію токсикантів, що піддаються в печінці біоактивації,

посилюючи процес їх метаболізму, наприклад, хлорованих вуглеводнів, ацетамінофену та ін.

Холестатичні гепатотоксиканти, ушкоджуючи жовчні ходи, вибірково порушуючи механізми.

екскреції жовчі, що пригнічують захоплення гепатоцитами з плазми крові речовин, що підлягають виведенню.

4,4-діамінодіфенілметан (затверджувач пластмас), випадково потрапивши в муку, став причиною, у своє

час, в Англії цілої епідемії холестатичних жовтяниць. Аналогічні поразки відзначалися Іспанії.

Вони були викликані аніліном, який контамінував ріпакову олію. Поразка жовчних ходів викликає

паракват. В експерименті на лабораторних тваринах показана здатність деяких мікотоксинів,

наприклад спіродесміну, викликати ушкодження жовчних ходів. Чутливість до цих речовин у

різних людей варіює в широких межах, проте ефект має дозо-залежний характер.

Механізм дії холестатиків майже невідомий.

4.2. Ідіосинкратичні гепатотоксиканти

У невеликої частини людей речовини, що не виявляють властивості гепатотоксикантів в експерименті,

не менше викликають ураження печінки. В основі явища лежать генетично детерміновані

особливості метаболізму ксенобіотиків та інші причини підвищеної чутливості організму до

речовини, наприклад, алергізація.

Алергічні гепатопатії розвиваються через кілька (1 - 5) тижнів після дії і при

повторний контакт з речовиною. Як правило, їм супроводжують інші ознаки алергічного процесу,

як функціональні (лихоманка, висипання, еозинофілія), так і морфологічні (запальний

еозинофільний інфільтрат у печінці). Діагностичною ознакою алергічної гепатопатії є

розвиток процесу у відповідь на введення мінімальних доз речовини чи її метаболітів. Якщо процес не

розвивається, роблять висновок, що в основі ідіосинкразії лежить аберація метаболічних перетворень

ксенобіотика. Так, показано, що в основі гіперчутливості окремих осіб до фенітоїну лежить дефект

ферментативної системи, що перетворює його активний метаболіт (ареноксид) на неактивну

дигідродіольну форму. Змінений метаболізм ксенобіотика може призводити до утворення

проміжних продуктів, що мають пряму гепатотоксичність або властивостями гаптена (вторинна

алергізація).

Необхідно відзначити, що далеко не завжди, алергічна гепатопатія розвивається на тлі

Виразних системних проявів, Так, системні реакції не характерні для ураження такими

речовинами, як аміназин, еритроміцин, галотан, ізоніазид, вальпроєва кислота. І навпаки, далеко не

всяка системна гіперергічна реакція супроводжується ураженням печінки (пеніцилін,

прокаїнамід).

Ідіосинкратичні ураження печінки можуть зустрічатися у осіб, що працюють на хімічних та

фармацевтичних виробництвах.

5. Умови дії гепатотоксикантів.

Речовини, що мають властивості гепатотоксикантів, можуть діяти на людину, як у побуті, так

та у виробничих умовах. У побуті найчастішими причинами інтоксикації є засоби

побутової хімії (хлоровані вуглеводні, солі міді, жовтий фосфор), рослинні отрути

(мікотоксини), звичайні лікарські засоби, передозування яких або підвищена

чутливість можуть призвести до ураження органу (ацетамінофен, саліцилати і т.д.). Отруєння

отруйними грибами досі часто причина гострих токсичних уражень печінки. Афлатоксини, заражаючи

харчові продукти можуть викликати як гострі гепатопатії, так і провокувати розвиток неоплазми.

Особливо високою гепатотоксичністю володіють отрути, що містяться в блідій поганці (аманітін і

фаллоідин). Харчове отруєння цим грибом, як правило, закінчується летальним кінцем

внаслідок гострої печінкової недостатності. Серед алкалоїдів, що містяться у харчових продуктах,

Найбільшу гепатотоксичність мають речовини з групи піролізидину.

Цілий ряд інсектицидів, що широко використовуються, з групи хлорованих ароматичних.

вуглеводнів у високих дозах викликають ураження печінки. Патологія може розвинутись внаслідок

прийому їжі контамінованої інсектицидами, випадкової чи навмисної побутової інтоксикації

Описано випадки ураження печінки ДДТ (постраждалий прийняв 6г речовини), паракватом (прийнято близько

20г речовини). Інтоксикації закінчилися летальним кінцем. На розтині виявлено центролобулярний

некроз печінки, деструкція внутрішньопечінкових жовчних ходів, холестаз. Деякі речовини згаданої

групи (ДДТ) після впливу довго зберігаються в організмі, викликаючи уповільнену патологію.

Найчастішими причинами гострих гепатопатій у виробничих умовах є

інтоксикації дисульфідом вуглецю (CS2), хлороформом, трихлоретаном, дихлоретаном, толуолом,

іншими органічними розчинниками. Загалом слід зазначити, що завдяки діяльності

контролюючих служб, кількість гострих виробничих гепатопатій неухильно зменшується.

У ході обстеження друкарських робітників, які мали тривалий контакт з толуолом, великий

групи осіб виявлено патологію печінки, що виявлялася явищами помірного стеатозу та підвищенням

активності аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ) у плазмі крові.

Тривала дія сумішей розчинників може стати причиною ураження печінки у виробничих

умовах. У обстежених робітників, що контактують з барвниками, лаками та іншими виробами,

склад яких входять органічні розчинники (суміш ароматичних та аліфатичних вуглеводнів -

уайт спірит, ксилол, петролейний ефір, толуол, метилетилкетон), виявлялося помірне підвищення

активності АЛТ та АСТ у плазмі крові. При вибірковій біопсії виявлено явища помірного стеатозу,

осередки некротичних змін, розширення портальних ходів, фіброз.

6. Чинники, що впливають на гепатотоксичність

Різні фактори впливають на гепатотоксичність, головним чином модифікуючи здатність печінки.

метаболізувати ксенобіотики. Результат цієї модифікації визначається двома обставинами. По-

перше, чи утворюються в ході біоперетворення ксенобіотика токсичні продукти. По-друге, посилює

або пригнічує аналізований фактор інтенсивність метаболізму. Зокрема індуктори

мікросомальних ферментів, активуючи цитохром-Р450-залежні оксидази (та інші оксидази змішаної

функції), можуть сприяти посиленому утворенню токсичних продуктів біоактивації

гепатотоксичних ксенобіотиків. Найбільш відомий індуктор, серед людей, що постійно використовуються,

Етанол. Такі ж властивості мають виробничі та екотоксиканти: 1,1,1-трихлоретан,

синтетичні стероїди, полігалогеновані ароматичні вуглеводні (включаючи ДДТ),

полігалогеновані біфеніли, ТХДД, алдрін, гексахлорбензол, ліндан, хлордан і т.д.

Хронічний прийом алкоголю підвищує токсичність чотирихлористого вуглецю, трихлоретилену,

метиленхлориду, вінілхлоїду, ксилолу, стиролу, сірковуглецю, магнію, ртуті, ряду інших речовин як у

людини, і в експериментальних тварин. Однак одночасне призначення етанолу у високих

дозах та трихлоретилену або метиленхлориді супроводжується зниженням їх токсичності. Це обумовлено

тим, що ферментні системи, метаболізуючи метанол, виключаються із процесу біотрансформації.

токсикантів, у ході якої відбувається утворення їх токсичних метаболітів. Одночасне

призначення етанолу з ксилолом, стиролом, толуолом підвищує вміст останніх у крові. Деякі

речовини, аналогічно дисульфіраму, пригнічують швидкість метаболізму етанолу (інгібітори.

альдегіддегідрогенази). В результаті в організмі накопичується ацетальдегід, що викликає сильну

біль голови, тахікардію, почервоніння шкірних покривів, іноді колапс. Алкогольдегідрогеназа

пригнічується амідами жирних кислот, дитіокарбаматами, карбаматами, ціанамідом, нітрогліколями,

оксимами, сірковуглецем, диметилформамідом. Технічні рідини втручаються в метаболізм,

істотно змінюючи токсикокінетичні та токсикодинамічні характеристики один одного (див. розділ

"Коергізм"). Оскільки результати взаємодії значною мірою визначаються умовами

(співвідношенням доз, тимчасовим фактором), наслідки інтоксикації сумішами речовин у кожному

конкретному випадку будуть різними.

Поряд із хімічними, гепатотоксичність модифікується та іншими факторами. До таких

відносяться:

1. Стан харчування: кальцій, мідь, залізо, цинк, магній - необхідні для реалізації функцій

ОСФ. Їхній дефіцит суттєво пригнічує активність мікросомальних ферментів. Аналогічно

діє дефіцит вітамінів (аскорбінової кислоти, токоферолу, вітамінів комплексу), голодування.

Дієта з низьким вмістом білка підвищує токсичність багатьох ксенобіотиків.

2. Вік: у тканинах новонароджених метаболізм ксенобіотиків проходить із меншою інтенсивністю,

ніж у тканинах дорослих. Підвищення токсичності багатьох речовин у похилому віці не пов'язане з

інтенсивністю метаболізму. Вирішальну роль тут грають такі явища, як зниження швидкості

кровотоку, порушення механізмів екскреції ксенобіотиків тощо.

3. Генетичні фактори: ОСФ та інші ензими, що беруть участь у метаболізмі чужорідних речовин

існують у кількох ізоформах, їхнє співвідношення детерміноване генетично. Звідси значні

відмінності у чутливості індивідів до ксенобіотиків (див. вище).

4. Фізична активність, різні звички (паління) впливають на активність ОСФ.

5. Біологічний вид: закономірності, виявлені одному вигляді експериментальних тварин,

далеко не завжди справедливі для людини.

7. Коротка токсикологічна характеристика окремих гепатотоксикантів

7.1. Токсини блідої поганки

Представники групи Amanita phalloides (бліда поганка) є причиною понад 50% випадків.

отруєння грибами. 95% отруєнь закінчується летальним кінцем. Понад 40 років тому Wielands, а

Пізніше Faulstich (1978) встановили структуру токсинів, відповідальних розвиток важкого поразки. Ними

виявилися. принаймні сім гептапептидів (фалотокісні) та вісім циклічних октапептидів.

(Аматоксини) (рисунок 1). Останні відносяться до найбільш токсичних з відомих природних отрут.

Малюнок 1. Будова-аманітину

Аматоксини є інгібіторами ядерної РНК-полімерази В. Пригнічена активність ферменту,

токсини порушують синтез білка у клітинах на етапі транскрипції. Це, у свою чергу, стає причиною

численних біохімічних порушень у уражених клітинах (див. вище), припинення процесу

клітинного поділу та некрозу клітин. Особливо страждають клітини, що активно діляться, піддаються

потужному впливу токсинів. До таких, перш за все, відносяться клітини епітелію шлунково-

кишечника, печінки та меншою мірою нирок. Розвиваються при інтоксикації патологічні

зміни включають некроз слизової оболонки кишечника, центролобулярний некроз печінки на кшталт "гострої

жовтої атрофії", некроз епітелію проксимальних відділів канальців нирок. Ознаки отруєння, як

правило, розвиваються через 6 – 24 години після споживання грибів. У прихованому періоді відбувається

проникнення токсину в клітини, взаємодія його з ензимом та блок синтезу інформаційної РНК.

Першими симптомами є нудота, блювання та профузний холеро-подібний пронос,

триває до доби. Якщо лікар забезпечує підтримання водно-електролітного балансу (запровадження

до 9 літрів рідини на добу) можливе тимчасове покращення стану. Потім з'являється жовтяниця,

ознаки гострої печінкової (а іноді й ниркової) недостатності, розвивається кома та смерть на 4 - 7

добу. У разі несмертельних уражень одужання розтягується на три та більше тижнів. Лікування

постраждалих симптоматичне. Останнім часом показано позитивний вплив на перебіг

інтоксикації -ліпоєвої кислоти (тіооктанова кислота).

7.2. Дихлоретан

Дихлоретан (хлористий етилен, ClCH2-CH2Cl) застосовується як розчинник лаків, фарб і т.д.

Це безбарвна, що практично не розчиняється у воді, досить летка рідина (температура

кипіння 83,70) із своєрідним запахом. Пари дихлоретану (ДХЕ) приблизно в 3,5 рази важчі за повітря.

Отруєння може наступити при надходженні ДХЕ через дихальні шляхи, шлунково-кишковий

тракт та шкірні покриви. Картина важкої інтоксикації розвивається прийому per os 20 мл і більше

речовини або при 30-хвилинній інгаляції парів дихлоретану в концентрації 200 г/м3. Гранично

допустимий вміст ДХЕ повітря - 1 10-2 г/м3.

Потрапивши у внутрішні середовища організму, ДХЕ досить швидко зникає з крові, накопичуючись у

печінки і тканин, багатих ліпідами. Проте речовина тут не депонується протягом кількох днів

повністю зникає з організму. У печінці, нирках, легенях та деяких інших органах дихлоретан

піддається метаболічним перетворенням за участю, в основному, цитохром-Р-450-залежних оксидаз,

та глутатіон-S-трансфераз. Проміжні продукти метаболізму речовини мають високу

реакційною здатністю. З їх дією на молекули-мішені та активацією вільно-радикальних

процесів пов'язують механізм дії ДХЕ на паренхіматозні органи (див. Вище). Основними

кінцевими метаболітами токсиканту є тіодіоцтова кислота, тіонілдіоцтова кислота,

з'єднання хлороцтової кислоти з цистеїном.

Тривалість прихованого періоду при інгаляційних ураженнях становить від 1 до 12 годин. При

прийомі речовини всередину отруєння розвивається бурхливо. Швидко з'являються болі в животі та невгамовна

блювота з домішкою крові, ознаки наркотичної (нееліктролітної) дії речовини (аж до коми).

Через 2 - 3 дні з'являються симптоми, що вказують на пошкодження печінки та нирок: жовтяниця, у крові

підвищений вміст білірубіну, збільшення активності амінотрансфераз, у сечі - білок,

еритроцити, циліндри.

При дослідженні у уражених гепатоцитах відзначається пошкодження клітинних органел:

шорсткого ендоплазматичного ретикулуму (порушення синтезу білка), гладкого ендоплазматичного

ретикулуму (порушення детоксикуючої функції печінки), мітохондрій (порушення клітинного дихання),

лізосом (активація процесів аутолізу).

Специфічних протиотрут ДХЕ немає. Крім загальнотерапевтичних заходів, що застосовуються при

гострих інтоксикаціях взагалі, і токсичних гепатопатіях зокрема, рекомендують використовувати

антиоксиданти (ретинілпальмітат – 400000 ОД щодня протягом 4 діб; левамізол – 10 – 50 мг/кг;

токоферол) та речовини, що пов'язують проміжні продукти метаболізму ДХЕ (унітіол – 5 мл 5%

розчину 2 – 4 рази на добу, внутрішньом'язово; ацетилцистеїн – 5% розчин, до 400 мл на добу).

8. Вивчення гепатотоксичності ксенобіотиків

Гепатотоксичність речовини встановлюється в ході класичних гострих, підгострих та хронічних

токсикологічні експерименти. Тести, що застосовуються при цьому, ні чим не відрізняються від таких,

використовуються при діагностиці захворювань печінки у людини, але повинні враховувати особливості

токсичної дії досліджуваного з'єднання.

При цьому необхідно мати на увазі, що патогенез гострого та хронічного ураження печінки одним і

тим самим токсикантом може бути різним. Тому вибір тестів не повинен здійснюватися виходячи

виключно з уявлень про механізм гострої токсичної дії ксенобіотика.

Удосконалення методів виявлення гепатотоксичності також в експерименті.

Найбільш часто, як модельна речовина, для визначення придатності нового тесту, використовують

вінілхлорид. Ця речовина, маючи пологу криву гепатотоксичності, діючи у мінімальних дозах

викликає ізольоване ураження печінки.

8.1. Визначення активності ензимів у плазмі крові.

Підвищення активності у плазмі крові таких ензимів, як аланініамінотрансферази (АЛТ),

аспартатамінотрансферази (АСТ), трансферази гамма-глутамінової кислоти (ТГГК), лактатдегідрогенази

(ЛДГ) свідчить про порушення цілісності гепатоцитів та є надійним індикатором гострих

уражень печінки. Активність АЛТ та АСТ більшою мірою відображають стан проникності мембран

гепатоцитів, ніж функціональний стан органу. Підвищення рівня ензимів у крові, як правило,

свідчить про некрозі печінкової тканини. Крім того, рівень активності цих ферментів

визначається цілою низкою додаткових умов, зокрема, характером харчування, наявністю

інфекційного процесу. Активність обох ферментів може підвищуватись при патології серця,

м'язової тканини, легені. Більш надійним свідком печінкової патології є зміна

відносини АЛТ/АСТ. Збільшення коефіцієнта вище 1,6 виявляється, зокрема за

центролобулярному жировому переродженні печінки, що спостерігається при інтоксикаціях багатьма речовинами

(толуолом, дихлоретаном, алкоголем тощо)

ТГГК – специфічний для печінки ензим та чутливий індикатор її стану. Підвищення

активності ТГГК також відзначається при отруєнні різними токсикантами. Однак на практиці

виявляється високий відсоток хибнопозитивних реакцій.

Рівень ЛДГ, хоч і відображає стан печінки, проте не є специфічною ознакою її

ураження, тому що підйом активності відзначається при захворюваннях серця, м'язів, легенів та ін.

При підгострих та хронічних інтоксикаціях активність ензимів може підвищуватись лише транзиторно.

Крім того, зменшення обсягу печінкової паренхіми, що поступово розвивається, може не

супроводжуватись зміною активності ферментів. Так, у термінальному періоді захворювання печінки

масова загибель гепатоцитів, що супроводжується погіршенням стану експериментальної тварини,

може протікати і натомість зниження активності ензимів у плазмі крові. Вказані обставини

змушують з обережністю ставитись до трактування одержуваних результатів.

До найбільш поширених тестів, що дозволяють виявити холестатичну дію речовин,

можна віднести визначення активності лужної фосфатази та білірубіну в плазмі крові (прямого та

непрямого). Проте обидва тести є специфічними індикаторами токсичного ураження органа.

Так, активність лужної фосфатази підвищується при патології кісткової системи. Підвищення

білірубіну частіше супроводжує гострий інфекційний ураження печінки. Специфічним індикатором

Ушкодження жовчних шляхів є активністю 5-нуклеотидази. Однак і цей тест не специфічний для

хімічної патології

8.2. Функціональні проби

8.2.1. Оцінка метаболічної активності печінки

Надійними є методи прямого виміру активності ензимів, що беруть участь у

метаболізмі ксенобіотиків, у гомогенаті органу лабораторних тварин, у різні терміни після

введення досліджуваної речовини.

За допомогою неінвазивних методів дослідження інформація про стан метаболічної активності

печінки може бути отримана при постановці кліаренс-тестів. Ці тести дозволяють виявити гострі та

підгострі ураження печінки. Оцінці підлягає кліаренс індоціанін-зеленого, антипірину, кофеїну,

фенацетину, іонних барвників, жовчних пігментів. У разі ураження вінілхлоридом визначення

кліаренса індоціанін-зеленого та жовчних кислот дозволяють виявити дисфункцію печінки на ранніх

стадіях процесу. В експерименті показано дозову залежність між кількістю введеного

вінілхлориду та зниженням швидкості виведення з організму індоціанін-зеленого. Дуже корисним

для встановлення прогнозу результату інтоксикації у термінальній стадії печінкової недостатності

є амінопіриновий дихальний тест. За участю оксидаз змішаної функції (ОСФ) амінопірин

деалкилируется, а потім радикал, що відщепився, піддається окисленню. Вводячи в організм тварини

мічений по вуглецю амінопірин, а потім, вимірюючи протягом 2 годин кількість 14СО2 у видихуваному

повітрі, можна в динаміці, повторно кількісно оцінювати стан метаболізуючої функції

Можливі інші методи оцінки стану метаболізуючих властивостей печінки. Наприклад, з цієї

метою визначають швидкість елімінації ендогенних речовин, таких як d-галактоза, 6-гідроксикортизол.

Визначення рівня жовчних кислот у плазмі крові не потребує оцінки екскреторних функцій

запровадження екзогенних речовин. Результат вимірювання кон'югатів холієвої кислоти та холігліцину може

розглядатись як індикатор екскреторної функції печінки. Чутливість методу близька методу

визначення активності трансамінази гамма-глутамінової кислоти (ТГГК)

специфічними випробуваннями функціонального стану печінки. Вони добре корелюють з іншими

показниками стану органу. Так, рівень жовчних кислот у плазмі крові чутливо реагує на

ураження печінки, спричинені спиртами, вінілхлоридом.

При хронічному впливі токсикантів хронічна патологія печінки нерідко супроводжується

розростання сполучної тканини (фіброз). З цієї причини рівень білірубіну та жовчних кислот

досить добре відображає глибину субхронічних та хронічних уражень печінки, у той час як

активність ензимів у плазмі – гострих уражень.

8.2.2. Оцінка синтетичної активності печінки

У печінці здійснюється синтез багатьох речовин, що циркулюють у крові. Їх зміст є

непрямим показником синтетичної активності органу. Найчастіше визначають альбуміни,

протромбін, холестерол, транспортні білкові молекули, наприклад трансферин. Варто зазначити, що

печінка має величезний резерв синтетичних функцій і тому лише при дуже суттєвому

Дефіцит маси паренхіми органу слід очікувати на зміну показників.

8.3. Структурні дослідження

Функціональні дослідження високо специфічні, але, як правило, мало чутливі при

виявлення патології печінки на ранніх стадіях її розвитку. Методи вивчення морфології органа позбавлені

цих недоліків. Однак слід враховувати, що результати морфологічних досліджень також не

завжди легко інтерпретувати, оскільки в органі, у відповідь на дію різних етіологічних

факторів, що розвивається відносно невелика кількість типових патологічних змін.

9. Принципи виявлення токсичних гепатопатій у людини

Встановлення факту гострого пошкодження печінки ксенобіотиком, як правило, не є складним

завданням. Виявлення прихованих форм патології печінки, пов'язаних з підгострою та хронічною дією

гепатотоксикантів часом виявляється надзвичайно складним.

За допомогою проб, що використовуються, іноді буває складно відрізнити ураження печінки з асимптотичним.

течією від норми. У низці випадків, виявлені мінімальні відхилення, є наслідком

колись поразки, порушень в дієті, прийому алкоголю і т.д.

9.1. Гострі гепатопатії хімічної етіології.

При гострому ураженні деякими добре відомими гепатотоксикантами (чотирьоххлористий)

вуглець, жовтий фосфор, токсини блідої поганки, ацетамінофен) виразно простежуються три

періоду перебігу інтоксикації: гострих гастро-інтестинальних та неврологічних проявів; уявного

благополуччя; вираженого ураження печінки, що часто супроводжується ураженням нирок. Однак у

Найчастіше чітко окреслені стадії протягом процесу не виявляються.

Основою діагностики гепатопатій хімічної етіології є ретельно зібраний анамнез. В

під час бесіди усвідомлюються особливості професійної діяльності обстежуваного, якими

лікарськими засобами він користується, з якими хімічними речовинами контактує у побуті,

чи зловживає алкоголем. Слід з'ясувати, чи не було раніше захворювань печінки, чи не страждає.

хворий або його родичі алергіями, чи немає гіперчутливості до будь-яких факторів

довкілля. При вирішенні експертних питань слід мати на увазі, що найчастіше причинами

ураження печінки є факторами нехімічної природи (вірусної, бактеріальної, грибкової,

збір анамнезу та виявлення хімічного фактора, як причини патології, потребує особливої уваги,

оскільки профіль біохімічних змін, що виявляються, як правило, відображає лише картину

морфологічних процесів, які у органі. Гепатоцелюлярні порушення, що супроводжуються

некрозом тканини, що нагадують вірусний гепатит, як у клінічному, так і лабораторно-діагностичному

відношенні. Цей тип ураження органу проявляється нездужанням, нудотою, блюванням, жовтяницею.

Біохімічними методами виявляються підвищення активності в плазмі амінотрансфераз (АСТ,

АЛТ), зниження у крові рівня плазмових чинників згортання крові. Важливими діагностичними

тестами є визначення вмісту білірубіну в плазмі та протромбінового часу.

Дифузна паренхіматозна дегенерація органу з мінімальним некрозом гепатоцитів,

спостерігається, наприклад, при інтоксикації салліцилатами, супроводжується синдромом, що нагадує

безжовтяничні форми гепатиту.

Холестатичні ураження печінки клінічно маніфестуються жовтяницею, свербінням шкіри. У крові

визначається помірне підвищення активності амінотрансфераз, лужної фосфатази, холестерину.

Гепатоканалікулярна та каналікулярна форми холестатичної жовтяниці розрізняються морфологією

патологічного процесу та біохімічними проявами. При гепатоканалікулярній формі

(викликається, наприклад, аміназин) рівень лужної фосфатази в плазмі крові може підвищуватися

більш ніж утричі, суттєво збільшується вміст холестерину у крові. Каналікулярна

жовтяниця не супроводжується вираженими змінами біохімічних показників крові.

Лихоманка, висипання, еозинофілія зазвичай асоціюються з ураженнями печінки, що розвиваються

внаслідок гіперчутливості до токсиканту (ідіосинкразія). Типова реакція гіперчутливості

до ксенобіотиків (фенітоїн, сульфоніламіди, аміносалліцилова кислота тощо) супроводжується

проявами, що нагадують сироваткову хворобу: лихоманкою, висипом, лімфоаденопатією,

лімфоцитоз з появою в крові "атипових" форм лімфоцитів.

9.2. Підгострі та хронічні токсичні гепатотопатії

Виявлення порушень функцій печінки, що розвиваються внаслідок тривалої дії токсикантів,

особливо в початковому періоді розвитку патологічного процесу є складним завданням. Особливо

важко виявляти, індуковані токсикантами новоутворення печінки. Ці завдання можуть бути успішними

вирішено лише у спеціалізованих установах з використанням сучасних методів діагностики.

9.3. Виявлення гепатотоксичності у популяції осіб, які контактують з небезпечними хімічними речовинами.

агентами.

Програми, призначені для забезпечення контролю осіб, що контактують із гепатотоксикантами,

як і всі скринінгові програми, повинні будуватися відповідно до певних принципів.

Обстеження слід проводити вибірково, причому під особливим контролем повинні бути особи,

що відносяться до групи ризику. Методи обстеження, що застосовуються, повинні бути надійними,

інформативними та забезпечувати виявлення пошкоджень органу до його виразної маніфестації. Ризик

для здоров'я обстежуваного та вартість методу з його оцінки повинні бути сумірними. Найважливішим

Елементом програми є перманентність спостереження. Основна мета обстеження -

ідентифікація латентних форм патології органу та запобігання необоротному його ураженню.

Проте, як зазначалося, спроба застосування існуючих методів дослідження стану

печінки для масового обстеження людей стикаються з серйозними труднощами. Так, в окремих

дослідження показано, що у 30% робітників хімічних підприємств за відсутності симптомів

Захворювання печінки при обстеженні за допомогою біохімічних методів виявляються відхилення від

норми. У зв'язку з цим деякі фахівці не схильні розглядати відхилення як достовірні, якщо

отримувані значення менш ніж удвічі відрізняються від середньостатистичних. Інколи такий підхід

призводить до ігнорування початкових форм ураження. Інші причини діагностичних помилок

використання недостатньо специфічних, що дають великий відсоток хибнопозитивних відповідей, або

малочутливих тестів, які не виявляють патології. Разом з тим, значення планових масових

обстежень на виробництвах рік у рік зростає. Збільшується і вартість помилки. Не

виявлення патології там, де вона є, означає продовження впливу токсиканту, а отже,

потенційну інвалідизацію спочатку найбільш чутливих, а потім та інших осіб, що контактують з

професійно шкідливим фактором Навпаки, гіпердіагностика може стати приводом до проведення

необґрунтованих, марних, дорогих заходів щодо санації виробництва, усунення від

роботи здорових осіб, призначення складних, котрий іноді небезпечних методів поглибленого обстеження.

Світова практика формулює низку вимог до проведення розглянутих заходів,

що дозволяють знизити ймовірність помилок:

1. Перед проведенням аналізу необхідно якомога суворо окреслити поняття норми для

обстежуваної популяції. Розмір обстежуваної групи може бути щонайменше 150 - 200 людина.

2. Для оцінки стану органу необхідно використати одночасно кілька тестів. Значними

3. Дослідження слід розпочинати з проведення високоспецифічних проб. Слідом за

високоспецифічними, необхідно провести високочутливі аналізи, щоб виділити

справжні позитивні результати. Безсистемне застосування батареї тестів, що істотно різняться

за чутливістю та специфічністю збільшує ймовірність хибно-позитивних результатів.

4. З метою подальшої мінімізації хибно-позитивних результатів у групі, що виділилася

можна провести додаткові дослідження.

доцільно оцінити активність ТГГК та величину кліаренсу індоціанінового зеленого. Позитивні

результати на обох етапах роботи є приводом для поглибленого обстеження осіб фахівцями,

з використанням, у разі потреби, методів вивчення біоптатів. Зразковий план проведення

обстеження представлено у таблиці 4.

Таблиця 4. Зразковий план проведення обстеження осіб, які контактують із потенційними

гепатотоксикантами.

А. Первинне обстеження

Мета: Виявити стани, що збільшують ризик виробничих уражень органу

1. Отримання інформації про перенесені раніше захворювання печінки. Ставлення до прийому алкоголю.

2. Збір професійного анамнезу. Оцінка можливих попередніх впливів

гепатотоксикантів на виробництві та у побуті.

3. Обстеження для виявлення маніфестних форм хронічної патології печінки.

4. Аналіз сечі на вміст уробіліногену та жовчних пігментів.

5. Визначення активності АСТ та ТГГК у плазмі крові.

6. Визначення активності лужної фосфатази та вмісту білірубіну у плазмі крові.

7. Поглиблене обстеження осіб з виявленими відхиленнями від норми.

Б. Періодичні обстеження

Цілі: Виявити пошкодження печінки, пов'язані з дією токсикантів

1. Збір анамнезу

2. Визначення активності лужної фосфатази та вмісту жовчних кислот у плазмі крові

3. Визначення активності ТГГК у плазмі крові; оцінка кліаренсу індоціаніанового зеленого

4. Усунення від роботи, пов'язаної з впливом потенційних токсикантів, осіб з виявленими

відхиленнями досліджених показників від норми

5. Поглиблене обстеження осіб, відсторонених від роботи

10. Висновок

Ураження печінки, як і раніше, одне з найчастіших наслідків перенесених гострих,

підгострих та хронічних інтоксикацій. Висока чутливість органу до токсикантів обумовлена його

анатомо-фізіологічними особливостями Печінка – основний орган, де відбувається метаболізм

чужорідних з'єднань. Результат метаболізму - утворення речовин, що легко виділяються з

організму. Однак у ході біоперетворень часто утворюються реактивні проміжні продукти,

які й ушкоджують тканину печінки.

Залежно від будови токсиканту, дози, кратності введення, тривалості дії форми

ураження різні. Діючи у високій дозі, ксенобіотик може викликати гостре цитотоксичність.

ураження печінки. Інтермітуюча, підгостра, хронічна дія токсиканту супроводжується

формуванням мляво поточного процесу, що призводить нерідко до фіброзу, рубцевих змін в органі,

новоутворень.

Виявлення гострих форм гепатотоксичної дії можливе за допомогою широко використовуваних

методи дослідження. Найчастіше вони виявляються досить інформативними. Важлива

завдання, що стоїть перед токсикологією - розробка чутливих, специфічних тестів, що дозволяють

виявляти початкові і мляво поточні форми токсичних гепатопатій, що не маніфестуються. Тільки

широке впровадження у практику таких методів та їх коректне використання може забезпечити

профілактику захворювань, зумовлену професійним контактом із токсикантами.

Що таке гепатотоксичність? Гепатотоксична дія Гепатотоксична дія має.